Комплексный подход к лечению и профилактике остеонекроза челюстей, индуцированного бисфосфонатами

Введение

Остеонекроз челюстей (ОНЧ) является тяжёлым осложнением, связанным с применением бисфосфонатов — препаратов, используемых для лечения остеопороза и метастатического поражений костей. Бисфосфонаты ингибируют активность остеокластов, предотвращая резорбцию костной ткани и улучшая прочность костей [1]. Однако эти препараты также могут приводить к ОНЧ, который характеризуется некрозом костной ткани челюсти, воспалением окружающих мягких тканей, хронической болью и увеличенным риском патологических переломов [2]. ОНЧ чаще всего развивается после стоматологических процедур, таких как экстракция зубов или установка имплантатов, что делает данное состояние важной проблемой для стоматологов и челюстно-­лицевых хирургов [3]. Повышенная частота ОНЧ связана с ростом числа пациентов, принимающих бисфосфонаты, и увеличением продолжительностью их жизни благодаря современным методам лечения онкологических заболеваний. Поэтому понимание патогенеза, факторов риска и методов лечения ОНЧ является критически важным для разработки эффективных стратегий профилактики и лечения этого состояния.

Эффективные стратегии профилактики и лечения ОНЧ важны в том числе и для улучшения качества жизни пациентов, поскольку развитие этого осложнения сопровождается значительными физическими и психологическими страданиями. Данное состояние вызывает хроническую боль, затрудняет приём пищи и гигиену полости рта, увеличивает риск инфекций и патологических переломов. Лечение ОНЧ часто требует комплексного подхода, включающего хирургическое вмешательство, антибактериальную терапию и применение инновационных методов лечения, таких как стволовые клетки и факторы роста [4].

Профилактика ОНЧ позволяет в ряде случаев предотвратить его развитие у пациентов, принимающих бисфосфонаты. К профилактическим мерам относятся предоперационные мероприятия, регулярное наблюдение за состоянием полости рта и информирование пациентов о возможных рисках и мерах предосторожности [5].

Целью данной работы стало изучение и систематизация современных научных данных о патогенезе, факторах риска, диагностике, лечении и профилактике ОНЧ, вызванного применением бисфосфонатов.

Проведён обзор отечественной и зарубежной научной литературы по теме ОНЧ. Поиск осуществлялся в поисковых системах Pubmed и Cochrane Controlled Clinical Trials Register за последние десять лет. Для отбора статей также был применён метод поиска по ссылкам литературы. Особое внимание уделялось различиям в частоте возникновения ОНЧ при применении различных типов бисфосфонатов, а также дозировкам и продолжительности лечения.

История и эволюция знаний об остеонекрозе челюстей

ОНЧ впервые привлёк внимание медицинского сообщества в начале 2000-х годов, когда были задокументированы случаи некроза костной ткани у пациентов, принимающих бисфосфонаты. Первоначально эти случаи рассматривались как редкие и необычные, но со временем количество задокументированных случаев значительно увеличилось, в результате чего проблема получила признание. В 2003 году ОНЧ был описан как серьёзное осложнение лечения бисфосфонатами, что привело к более широкому изучению этого состояния [6, 7]. С течением времени стало очевидным, что ОНЧ является многофакторным процессом, затрагивающим преимущественно пациентов, получающих бисфосфонаты для лечения остеопороза и метастатического поражения костей. Основные механизмы, лежащие в основе ОНЧ, включают подавление активности остеокластов, снижение костного ремоделирования и повышенную уязвимость к механическим травмам и бактериальным инфекциям [8, 9].

Определение и классификация ОНЧ претерпели значительные изменения с момента первого описания этого состояния. В 2007 году Американская ассоциация хирургов-­стоматологов (American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons, AAOMS) предложила диагностические критерии для ОНЧ, вызванного бисфосфонатами (Bisphosphonate-­related osteonecrosis of the jaws, BRONJ), которые включают наличие некроза костной ткани челюсти у пациентов, получающих бисфосфонаты, при отсутствии лучевой терапии головы и шеи и отсутствии признаков метастазов в челюсти. Эти критерии стали основой для диагностики и классификации ОНЧ в клинической практике [10]. В 2014 году было введено понятие медикаментозного остеонекроза челюсти (Medication-­Related Osteonecrosis of the Jaw, MRONJ), которое описывает состояние, связанное не только с бисфосфонатами, но и с другими антирезорбтивными и антиангиогенными препаратами. AAOMS предложила обновлённые критерии, включающие четыре стадии заболевания: от подверженности риску (стадия 0) до тяжёлого некроза с патологическими переломами и экстраоральными свищами (стадия 3). Эта классификация помогает клиницистам в выборе оптимальных стратегий лечения пациентов с MRONJ [3].

Эпидемиология

Частота ОНЧ значительно варьирует в зависимости от типа и дозировки применяемых бифосфонатов, а также от группы пациентов. Исследования показывают, что наиболее подвержены риску пациенты, получающие высокие дозы внутривенных бифосфонатов для лечения метастатических поражений костей, — частота возникновения ОНЧ в таких случаях составляет около 2–5%, тогда как у пациентов, принимающих пероральные бисфосфонаты для лечения остеопороза, частота составляет менее 1% [11].

В южнокорейском исследовании, включавшем 164 926 пациентов, которым впервые назначили бисфосфонаты, кумулятивные показатели заболеваемости ОНЧ за 4 года наблюдения составили 20,9 на 100 000 человек в основной группе и 6,9 на 100 000 человек в контрольной, что свидетельствует о значительном увеличении риска (ОР 3,72; 95% ДИ 2,70–5,11). В качестве дополнительных факторов риска были выявлены: возраст старше 70 лет, наличие сахарного диабета, артериальной гипертензии, ревматоидного артрита, а также стоматологические процедуры (экстракция зубов) и наличие пародонтита [3].

В систематическом обзоре и мета-анализе, включавшем 42 003 пациента с различными солидными опухолями, общая заболеваемость ОНЧ у пациентов, получающих деносумаб или бисфосфонаты, составила 2,08% (95% ДИ 1,37–2,91). У пациентов, получающих деносумаб, частота ОНЧ была выше, чем у пациентов, получающих бифосфонаты (ОР 1,64; 95% ДИ 1,10–2,44). Анализ подгрупп показал, что больные раком предстательной железы, получающие деносумаб и золедроновую кислоту, имели наивысшую заболеваемость ОНЧ, составляющую 5,0% и 3,0% соответственно [11].

Исследование, проведённое на тайваньской популяции, показало, что пациенты с синдромом Шегрена имеют значительно повышенный риск развития ОНЧ после экстракции зубов. За трехлетний период наблюдения пациенты с синдромом Шегрена демонстрировали значительно повышенную кумулятивную заболеваемость ОНЧ по сравнению с контрольной группой (0,08% vs. 0,03%). Анализ с использованием модели Кокса показал, что пациенты с синдромом Шегрена имеют в 7,869 раз больший риск развития ОНЧ (95% ДИ 3,2–19,1) [12].

Эпидемиологические данные также указывают на ассоциации повышенного риска развития ОНЧ с возрастом пациента, наличием в анамнезе сопутствующих заболеваний, таких как сахарный диабет и ревматоидный артрит, и стоматологических процедур, таких как экстракция зубов. В исследовании, которое включало женщин из Великобритании, принимавших пероральные бисфосфонаты, было установлено, что риск госпитализации с ОНЧ был в шесть раз выше у тех, кто когда-либо принимал бисфосфонаты, по сравнению с теми, кто никогда их не принимал (ОР 6,09, 95% ДИ 3,83–9,66). Дополнительные факторы риска включали наличие онкологических заболеваний в анамнезе (ОР 3,40, 95% ДИ 2,22–5,22) [13].

Эпидемиологические данные показывают, что риск развития ОНЧ у пациентов, принимающих бисфосфонаты, значительно варьирует в зависимости от типа препарата, дозировки, длительности лечения и сопутствующих факторов риска. Эти данные подчёркивают необходимость проведения более масштабных исследований для точного определения факторов риска и разработки эффективных профилактических мер, направленных на уменьшение заболеваемости ОНЧ среди пациентов, принимающих бисфосфонаты.

Основные механизмы действия бисфосфонатов

Бисфосфонаты являются эффективными ингибиторами активности остеокластов, что приводит к уменьшению костной резорбции и увеличению плотности костной ткани. Эти препараты, особенно содержащие азот, высоко сродни гидроксиапатиту костей, что позволяет им связываться с участками активного костного ремоделирования и ингибировать функции остеокластов путём индукции их апоптоза [14]. Бисфосфонаты также ингибируют ферменты мевалонатного пути, что дополнительно способствует уменьшению активности остеокластов и увеличению костной плотности. Роль остеокластов и клеточной токсичности в патогенезе ОНЧ является ключевым аспектом. Бисфосфонаты оказывают прямое токсическое воздействие на остеокласты, индуцируя их апоптоз и снижение активности, что приводит к накоплению микроповреждений в костной ткани, которые в совокупности с уменьшением костного ремоделирования увеличивают риск развития остеонекроза [15, 16].

Бисфосфонаты вызывают также накопление активных форм кислорода в клетках, что способствует клеточной токсичности и повреждению тканей. В частности, периодонтальные связочные фибробласты показали значительное повышение уровня активных форм кислорода и снижение пролиферации и миграции клеток под воздействием бисфосфонатов, что значительно задерживает заживление ран после экстракции зубов [15].

Этиология ОНЧ включает комбинацию системных и местных факторов. Важную роль играют локальные изменения, такие как кислотность и микробная флора в полости рта. Бисфосфонаты способствуют хроническому воспалению и инфекциям в области челюсти, что увеличивает риск некроза костной ткани [17]. Одним из важных факторов в патогенезе ОНЧ является нарушение местного иммунитета и воспалительные процессы. Бисфосфонаты могут способствовать нарушению барьерной функции слизистой оболочки полости рта, что увеличивает риск проникновения патогенов и развития инфекций. Исследования показали, что у мышей, получавших бисфосфонаты, наблюдалась хроническая воспалительная реакция и нарушение заживления ран после экстракции зубов [17]. В результате воздействия азотсодержащих бисфосфонатов костная ткань становится менее способной к адаптации и восстановлению, что увеличивает риск остеонекроза при механическом стрессе или инфекции [18].

Факторы риска развития остеонекроза челюстей

Тип и дозировка бисфосфонатов оказывают значительное влияние на риск развития ОНЧ. Внутривенные бисфосфонаты (такие как золедроновая кислота и памидронат), которые чаще используют в лечении метастатического поражения костей, ассоциированы с более высоким риском развития ОНЧ по сравнению с пероральными формами (алендронат и ибандронат) [19]. Исследования показывают, что у пациентов, получающих золедроновую кислоту, риск развития ОНЧ был в 7 раз выше, чем у тех, кто получал пероральные бисфосфонаты [20].

Длительность лечения бисфосфонатами также играет важную роль. Пациенты, получающие бисфосфонаты более трёх лет, имеют значительно более высокий риск развития ОНЧ по сравнению с теми, кто получает эти препараты менее года [21, 22].

Предшествующие стоматологические процедуры, такие как экстракция зубов, установка имплантатов и пародонтологические операции, существенно увеличивают риск ОНЧ [13, 23]. Установлено, что экстракция зубов увеличивает риск ОНЧ в 9,85 раз [2].

Наличие заболеваний пародонта, таких как гингивит и периодонтит, увеличивает риск ОНЧ в 4,78 раза [3]. Наличие патологии периодонта без экстракции зубов также увеличивают риск ОНЧ, что подчёркивает важность профилактического стоматологического ухода у пациентов, принимающих бисфосфонаты [24].

Наличие сахарного диабета увеличивает риск ОНЧ в 1,5 раза [3], ревматоидного артрита — в 1,3 раза, назначение кортикостероидов — в 3,4 раза [11], артериальная гипертензия повышает его в 1,2 раза [3], применение ингибиторов ангиогенеза (бевацизумаб) — в 5,15 раз [20], заболевания печени и почек также потенциально повышают риск развития ОНЧ [12].

Клинические проявления и диагностика

ОНЧ представляет собой серьёзное осложнение, которое проявляется рядом специфических симптомов. На ранних стадиях заболевания пациенты могут испытывать лишь незначительный дискомфорт и лёгкую боль в области челюсти. По мере прогрессирования заболевания боль усиливается и становится постоянной, особенно выраженной при жевании или надавливании на поражённую область. Одним из характерных признаков ОНЧ является обнажение некротизированной кости, которое можно наблюдать на слизистой оболочке полости рта [25]. Этот симптом обычно сопровождается воспалением и отёком мягких тканей вокруг поражённой области. Пациенты часто жалуются на подвижность зубов, что обусловлено разрушением костной ткани, поддерживающей зубы. В некоторых случаях могут образовываться фистулы, через которые выделяется гной, что указывает на наличие инфекции. Неприятный запах изо рта также является частым симптомом, связанным с деструкций тканей и инфекцией. В более тяжёлых случаях может возникать тризм — состояние, при котором затруднено открывание рта из-за болевых ощущений и воспаления. Все эти симптомы могут значительно ухудшать качество жизни пациентов и требуют своевременного проведения диагностических мероприятий и лечения [26].

Диагностика ОНЧ основывается на комплексном подходе, включающем клинические, рентгенографические и гистологические методы исследования. AAOMS разработала диагностические критерии для ОНЧ, которые включают наличие некроза кости в полости рта в течение более 8 недель у пациентов, получавших бисфосфонаты, при отсутствии облучения головы и шеи. Эти критерии являются основой для постановки диагноза и позволяют классифицировать заболевание по стадиям [10].

Клинический осмотр является первым и важнейшим этапом диагностики. Врач проводит визуальный осмотр полости рта, оценивает состояние слизистой оболочки, наличие обнажённой некротизированной кости, воспаление и другие характерные признаки ОНЧ. Важную информацию можно получить и при опросе пациента о симптомах, анамнезе заболевания и применении бисфосфонатов [10].

Рентгенография остаётся основным методом визуализации, используемым для диагностики ОНЧ, который позволяет выявить участки разрушения костной ткани (остеолиз) и уплотнения (остеосклероз). Однако на ранних стадиях заболевания изменения могут быть незначительными и трудно различимыми. Компьютерная томография (КТ) обеспечивает более детальную визуализацию костной структуры и позволяет выявить микроскопические изменения, невидимые на обычных рентгеновских снимках. КТ информативна для оценки степени поражения кости и планирования хирургического вмешательства. Магнитно-­резонансная томография используется для оценки изменений мягких тканей и воспалительных процессов, что помогает в дифференциальной диагностике и выявлении сопутствующей патологии [10].

Гистологическое исследование является окончательным методом подтверждения диагноза ОНЧ. Для этого проводится биопсия поражённой области. Основные гистологические признаки ОНЧ включают наличие участков некроза костной ткани без остеоцитов в лакунах, замещение костного мозга фиброзной тканью, хроническое воспаление с участием лимфоцитов, плазматических клеток и гистиоцитов, а также наличие бактериальных колоний в некротизированной кости, что указывает на вторичную инфекцию [26].

Диагностика ОНЧ требует комплексного подхода и использования различных методов исследования для точного определения стадии заболевания и планирования эффективного лечения. Клинические признаки, рентгенологические данные и результаты гистологического исследования в совокупности позволяют установить правильный диагноз и выбрать оптимальную тактику лечения для каждого пациента.

Лечение и профилактика

Выбор стратегии лечения (оперативной или консервативной) остаётся индивидуальным для каждого пациента. Ключевым моментом является тщательное взвешивание соотношения «риск-польза», что приобретает особую значимость при рассмотрении инвазивных процедур [27].

Консервативные методы играют важную роль в профилактике и лечении ОНЧ, особенно на ранних стадиях. Основная цель консервативного лечения — контроль симптомов, предотвращение инфекций и повышение качества жизни пациента [28]. Консервативные методы включают использование антибактериальных ополаскивателей, анальгетиков и местного ухода.

Применение ополаскивателей, содержащих 0,12% хлоргексидина, два раза в день является стандартной процедурой для уменьшения бактериальной нагрузки в полости рта и предот-вращения вторичных инфекций. Показано, что регулярное использование ополаскивателей с хлоргексидином значительно снижает риск развития инфекционных осложнений у пациентов с ОНЧ [29, 30].

Нестероидные противовоспалительные препараты ибупрофен и напроксен часто используются для купирования болевого синдрома. В некоторых случаях может потребоваться назначение более сильных обезболивающих средств, таких как опиоиды. Установлено, что применение НПВП и опиоидов значительно улучшает качество жизни пациентов с ОНЧ за счёт эффективного купирования болевого синдрома [31].

Регулярный гигиенический уход за полостью рта, включая чистку зубов мягкой щёткой и использование флосса, помогает поддерживать здоровье слизистой оболочки и уменьшать риск инфекций. Пациентам рекомендуется избегать травматичных процедур, таких как интенсивная чистка зубов и использование жёстких щёток, чтобы не повредить слизистую оболочку вокруг некротизированных участков кости. Применение противомикробных средств местного действия, таких как гель с метронидазолом, помогает снизить местную бактериальную нагрузку и предотвратить инфекционные осложнения [32].

Хирургическое вмешательство показано в тех случаях, когда консервативное лечение не приводит к улучшению состояния или имеются выраженные симптомы, такие как интенсивная боль, подвижность зубов или наличие крупных участков некроза кости [33]. Санация некротизированных участков проводится под местной анестезией и включает удаление нежизнеспособных тканей и санацию раневого канала. Пациентам назначают антибактериальные препараты, такие как амоксициллин или клиндамицин, для предотвращения инфекционных осложнений, что существенно улучшает прогноз у пациентов с ОНЧ [34].

Использование лазера позволяет более точно и щадяще удалять некротизированные участки кости. Лазерная терапия также способствует купированию воспаления и ускорению заживления [35].

В тяжёлых случаях, когда наблюдается значительный объём поражения, может потребоваться пересадка костной ткани или использование заменителей костной ткани. Реконструктивные операции часто выполняются с применением современных технологий, таких как 3D-печать и использование биоматериалов [36].

В настоящее время ведутся экспериментальные исследования эффективности других лекарственных препаратов, преимущественно местного применения, для профилактики и лечения ОНЧ [37, 38].

Изменение или прекращение терапии бисфосфонатами является важным аспектом ведения пациентов с ОНЧ. Решение о прекращении терапии должно быть взвешенным и основанным на оценке рисков и преимуществ для конкретного пациента. Пациенты должны быть тщательно обследованы на наличие признаков ОНЧ. В случаях прогрессирования заболевания или значительных симптомов может быть принято решение о временном или постоянном прекращении терапии бисфосфонатами. Например, временное прекращение лечения данными препаратами на 3–6 месяцев может снизить риск прогрессирования ОНЧ [32].

Для некоторых пациентов рекомендуется введение периодических перерывов в терапии бисфосфонатами. Это помогает снизить кумулятивную токсичность препарата и уменьшить риск развития ОНЧ. Длительность и частота таких перерывов должны определяться лечащим врачом на основе клинических данных и общего состояния пациента. Например, пациентам с низким риском переломов может быть рекомендован перерыв после 5 лет непрерывного лечения бисфосфонатами [39].

В случаях необходимости прекращения терапии бисфосфонатами может рассматриваться замена на альтернативные препараты, такие как деносумаб. Однако следует учитывать, что лечение деносумабом также ассоциировано с риском развития остеонекроза. Необходимо тщательное наблюдение пациентов, переведённых на деносумаб, в том числе регулярные стоматологические осмотры [3].

Решение о прекращении или изменении терапии бисфосфонатами должно приниматься индивидуально для каждого пациента, с учётом всех факторов риска и общего состояния здоровья. Это требует координации между различными специалистами, включая терапевтов, онкологов, эндокринологов и стоматологов, для обеспечения комплексного и эффективного лечения [25, 40].

Перед началом терапии бисфосфонатами важно санировать все очаги инфекции в полости рта для минимизации риска развития ОНЧ. Это включает лечение кариеса, удаление зубов с плохим прогнозом, санацию пародонтальных карманов и другие стоматологические процедуры [14]. Уменьшает риск развития ОНЧ применение основных факторов роста фибробластов (bFGF) на месте экстракции зуба — это способствует заживлению ран и предотвращает развитие остеонекроза после удаления зубов [41, 42].

Регулярный мониторинг состояния полости рта и поддержание надлежащей гигиены являются важными компонентами профилактики ОНЧ. Пациенты, получающие бисфосфонаты, должны проходить регулярные стоматологические осмотры и следить за состоянием полости рта. Развитие междисциплинарного подхода и координация действий различных специалистов являются обязательными условиями совершенствования помощи пациентам с ОНЧ [43].

Заключение

ОНЧ, вызванный применением бисфосфонатов, представляет собой серьёзное осложнение, которое существенно влияет на качество жизни пациентов, проходящих лечение остеопороза и метастатических поражений костей. Несмотря на эффективность бисфосфонатов в ингибировании активности остеокластов и повышении прочности костей, их использование связано с серьёзными рисками, включая некроз костной ткани, воспаление окружающих мягких тканей и хроническую боль. Эти побочные эффекты особенно актуальны для пациентов, получающих длительное лечение бисфосфонатами, что подчёркивает необходимость разработки эффективных стратегий профилактики и лечения ОНЧ.

В некоторых исследованиях было продемонстрировано, что локальное применение патчей с bFGF может существенно снизить риск развития ОНЧ после экстракции зубов. Этот подход продемонстрировал свою эффективность в улучшении заживления ран и предотвращении остеонекроза, что открывает новые перспективы профилактики и лечения ОНЧ. Предоперационные мероприятия, такие как устранение очагов инфекции и проведение необходимых стоматологических процедур перед началом терапии бисфосфонатами, являются критически важными для снижения риска развития ОНЧ. Кроме того, важны информирование пациентов о рисках и мерах предосторожности и обучение медицинских работников распознаванию ранних признаков ОНЧ, а также применению профилактических мер.

Комплексный подход к профилактике и лечению ОНЧ, включающий использование bFGF, предоперационную подготовку, регулярный мониторинг состояния полости рта и информирование пациентов, может существенно улучшить качество жизни пациентов и снизить частоту возникновения этого серьёзного осложнения. Необходимы дальнейшие клинические исследования для подтверждения эффективности bFGF и разработки новых стратегий, направленных на профилактику и лечение остеонекроза челюстей у пациентов, принимающих бисфосфонаты. Внедрение данных мер в клиническую практику может значительно уменьшить риски, связанные с применением бисфосфонатов, и обеспечить более безопасное и эффективное лечение пациентов с остеопорозом и метастатическими поражениями костей.

Финансирование: Авторы заявляют об отсутствии финансирования.
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов: Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Литература:

1. Popovici IA, Kajanto LA, Popovici LR, et al. Navigating Stomatologic Complications Secondary to Antineoplastic Agents-A Comprehensive Review. Cancers (Basel). 2025;17(7):1061. DOI: 10.3390/cancers17071061. EDN: CCOZRN
2. Эбзеев АК. Бисфосфонатный остеонекроз челюстей у онкологических пациентов. Казанский медицинский журнал. 2020;101(2):226-231. [Ebzeev AK. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw (BRONJ) in cancer patients. Kazan Med J. 2020;101(2):226-231. (In Russ.)]. DOI: 10.17816/KMJ2020-226. EDN: TMVRZJ
3. Kim SH, Lee YK, Kim TY, et al. Incidence of and risk for osteonecrosis of the jaw in Korean osteoporosis patients treated with bisphosphonates: A nationwide cohort-study. Bone. 2021;143:115650. DOI: 10.1016/j.bone.2020.115650. EDN: TZXVPP
4. Imada M, Yagyuu T, Ueyama Y, et al. Prevention of tooth extraction-triggered bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws with basic fibroblast growth factor: An experimental study in rats. PLoS One. 2019;14(2):e0211928. DOI: 10.1371/journal.pone.0211928
5. Ferreira LH, Mendonça KD, Chaves de Souza J, et al. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw. Minerva Dent Oral Sci. 2021;70(1):49-57. DOI: 10.23736/S2724-6329.20.04306-X. EDN: UBZBFK
6. Giudice A, Antonelli A, Chiarella E, et al. The Case of Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw Addressed from a Pathogenic Point of View. Innovative Therapeutic Strategies: Focus on the Most Recent Discoveries on Oral Mesenchymal Stem Cell-Derived Exosomes. Pharmaceuticals (Basel). 2020;13(12):423. DOI: 10.3390/ph13120423. EDN: VIICBT
7. Patel N, Seoudi N. Management of Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw: An Overview of National and International Guidelines. Br J Oral Maxillofac Surg. 2024;62(10):899-908. DOI: 10.1016/j.bjoms.2024.08.008. EDN: IYVEZX
8. Byrne H, O’Reilly S, Weadick CS, et al. How we manage medication-related osteonecrosis of the jaw. Eur J Med Res. 2024;29(1):402. DOI: 10.1186/s40001-024-01912-6. EDN: EWUAQY
9. Jelin-Uhlig S, Weigel M, Ott B, et al. Bisphosphonate-Related Osteonecrosis of the Jaw and Oral Microbiome: Clinical Risk Factors, Pathophysiology and Treatment Options. Int J Mol Sci. 2024;25(15):8053. DOI: 10.3390/ijms25158053. EDN: XLVULY
10. Simpione G, Caldas RJ, Soares MQS, et al. Tomographic study of Jaw bone changes in patients with bisphosphonate-related osteonecrosis. J Clin Exp Dent. 2020;12(3):e285-e290. DOI: 10.4317/jced.56265
11. Zhang C, Shen G, Li H, et al. Incidence rate of osteonecrosis of jaw after cancer treated with bisphosphonates and denosumab: A systematic review and meta-analysis. Spec Care Dentist. 2024;44(2):530-541. DOI: 10.1111/scd.12877. EDN: OKUHVV
12. Liao MT, Chien WC, Wang JC, et al. Increased risk of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw in patients with Sjögren’s syndrome: nationwide population-based cohort study. BMJ Open. 2019;9(2):e024655. DOI: 10.1136/bmjopen-2018-024655
13. Wotton CJ, Green J, Brown A, et al. Use of oral bisphosphonates and risk of hospital admission with osteonecrosis of the jaw: Large prospective cohort study in UK women. Bone. 2019;124:69-74. DOI: 10.1016/j.bone.2019.04.003
14. Woo SB, Hellstein JW, Kalmar JR. Narrative [corrected] review: bisphosphonates and osteonecrosis of the jaws. Ann Intern Med. 2006;144(10):753-761. DOI: 10.7326/0003-4819-144-10-200605160-00009
15. Taniguchi N, Osaki M, Onuma K, et al. Bisphosphonate-induced reactive oxygen species inhibit proliferation and migration of oral fibroblasts: A pathogenesis of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw. J Periodontol. 2020;91(7):947-955. DOI: 10.1002/JPER.19-0385. EDN: GSTLRQ
16. Cho J, Feldman G, Tomlinson R, et al. Medication-related osteonecrosis of the jaw (MRONJ) systemic review: mevalonate pathway mechanisms explored. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 2024;138(4):475-483. DOI: 10.1016/j.oooo.2024.05.014. EDN: JYJAZV
17. Okawa H, Kondo T, Hokugo A, et al. Mechanism of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw (BRONJ) revealed by targeted removal of legacy bisphosphonate from jawbone using competing inert hydroxymethylene diphosphonate. Elife. 2022;11:e76207. DOI: 10.7554/eLife.76207. EDN: UFMXDU
18. Hokugo A, Kanayama K, Sun S, et al. Rescue bisphosphonate treatment of alveolar bone improves extraction socket healing and reduces osteonecrosis in zoledronate-treated mice. Bone. 2019;123:115-128. DOI: 10.1016/j.bone.2019.03.027
19. Brunner C, Arvandi M, Marth C, et al. Incidence of Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw in Patients With Breast Cancer During a 20-Year Follow-Up: A Population-Based Multicenter Retrospective Study. J Clin Oncol. 2025;43(2):180-188. DOI: 10.1200/JCO.24.00171. EDN: UCVNFK
20. Van Poznak C, Reynolds EL, Estilo CL, et al. Osteonecrosis of the jaw risk factors in bisphosphonate-treated patients with metastatic cancer. Oral Dis. 2022;28(1):193-201. DOI: 10.1111/odi.13746. EDN: WCDUUI
21. Kizub DA, Miao J, Schubert MM, et al. Risk factors for bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw in the prospective randomized trial of adjuvant bisphosphonates for early-stage breast cancer (SWOG 0307). Support Care Cancer. 2021;29(5):2509-2517. DOI: 10.1007/s00520-020-05748-8. EDN: FCXKCS
22. Alnajmi RAY, Ali DS, Khan AA. Diagnosis and Management of Atypical Femoral Fractures and Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw in Patients with Osteoporosis. Endocrinol Metab Clin North Am. 2024;53(4):607-618. DOI: 10.1016/j.ecl.2024.08.007. EDN: SVSERP
23. H Malik A. Bisphosphonate and medication induced necrosis of jaws. Bioinformation. 2025;21(1):78-80. DOI: 10.6026/973206300210078. EDN: KMAUVI
24. Kwoen MJ, Park JH, Kim KS, et al. Association between periodontal disease, tooth extraction, and medication-related osteonecrosis of the jaw in women receiving bisphosphonates: A national cohort-based study. J Periodontol. 2023;94(1):98-107. DOI: 10.1002/JPER.21-0611. EDN: WPECOF
25. Jelin-Uhlig S, Weigel M, Ott B, et al. Bisphosphonate-Related Osteonecrosis of the Jaw and Oral Microbiome: Clinical Risk Factors, Pathophysiology and Treatment Options. Int J Mol Sci. 2024;25(15):8053. DOI: 10.3390/ijms25158053. EDN: XLVULY
26. Krishnan S, Shetty V, Shetty J, et al. Bisphosphonate-Related Osteonecrosis of the Jaw: An Enigma among Medical Practitioners. Indian J Med Paediatr Oncol. 2019;40(2):257-264 DOI: 10.4103/ijmpo.ijmpo_20_18
27. Halpern LR, Adams DR. Treatment of Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw: Controversies in Causality and Therapy. Dent Clin North Am. 2024;68(1):67-85. DOI: 10.1016/j.cden.2023.07.005.
28. Nogueira D, Caldas IM, Dinis-Oliveira RJ. Bisphosphonates and osteonecrosis of the jaws: Clinical and forensic aspects. Arch Oral Biol. 2023;155:105792. DOI: 10.1016/j.archoralbio.2023.105792. EDN: GSOFEE
29. Xin P, Tian Z, Xue G, et al. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw in malignant tumor patients with bone metastases: clinical analysis of six cases. Cancer Res and Clin. 2019;31(10):670-674. DOI: 10.3760/CMA.J
30. Natu M, Meuric V, Roginski P, et al. Medication-related osteonecrosis of the jaw: Evaluation of a therapeutic strategy in oral surgery. J Stomatol Oral Maxillofac Surg. 2024;125(5S1):101877. DOI: 10.1016/j.jormas.2024.101877. EDN: XJRTSU
31. Kaibuchi N, Hoshi K, Yamazaki A, et al. The progress of medication-related osteonecrosis of the jaw with conservative initial treatment: A 12-year retrospective study of 129 patients. Bone Rep. 2021;14:101072. DOI: 10.1016/j.bonr.2021.101072. EDN: TAVJCR
32. Varoni EM, Lombardi N, Villa G, et al. Conservative Management of Medication-Related Osteonecrosis of the Jaws (MRONJ): A Retrospective Cohort Study. Antibiotics (Basel). 2021;10(2):195. DOI: 10.3390/antibiotics10020195. EDN: DATEYW
33. Nogueira D, Caldas IM, Dinis-Oliveira RJ. Bisphosphonates and osteonecrosis of the jaws: Clinical and forensic aspects. Arch Oral Biol. 2023;155:105792. DOI: 10.1016/j.archoralbio.2023.105792. EDN: GSOFEE
34. Debiève M, Crêvecoeur H. New bone formation in the mandibular corpus after mucosal healing in a patient with medication related osteonecrosis of the jaw after treatment by bisphosphonates for multiple myeloma: a case report and pictorial review. NEMESIS. 2022;27(1):1-13. DOI: 10.14428/nemesis.v27i1.68333. EDN: JDXZIE
35. Momesso GAC, Lemos CAA, Santiago-Júnior JF, et al. Laser surgery in management of medication-related osteonecrosis of the jaws: a meta-analysis. Oral Maxillofac Surg. 2020;24(2):133-144. DOI: 10.1007/s10006-020-00831-0. EDN: YWSGXB
36. Hokugo A, Kanayama K, Sun S, et al. Rescue bisphosphonate treatment of alveolar bone improves extraction socket healing and reduces osteonecrosis in zoledronate-treated mice. Bone. 2019;123:115-128. DOI: 10.1016/j.bone.2019.03.027
37. Kaminogo K, Yamaguchi S, Chen H, et al. Preventive Effects of Dental Pulp Stem Cell-conditioned Media on Anti-RANKL Antibody-Related Osteonecrosis of the Jaw. Calcif Tissue Int. 2024;115(2):185-195. DOI: 10.1007/s00223-024-01232-1. EDN: OITTPI
38. Cantorán-Castillo A, Beltrán-Salinas B, Antúnez-Treviño JM, et al. Preventing bisphosphonate induced osteonecrosis of the jaw with a polyguanidine conjugate (GuaDex): A promising new approach. Bone. 2024;187:117211. DOI: 10.1016/j.bone.2024.117211. EDN: TSQGKT
39. Everts-Graber J, Lehmann D, Burkard JP, et al. Risk of Osteonecrosis of the Jaw Under Denosumab Compared to Bisphosphonates in Patients With Osteoporosis. J Bone Miner Res. 2022;37(2):340-348. DOI: 10.1002/jbmr.4472. EDN: PWMMVT
40. Chang YS, Nanayakkara S, Yaacoub A, Cox SC. Prevention of medication-related osteonecrosis of the jaw: institutional insights from a retrospective study. Aust Dent J. 2025;70(1):70-77. DOI: 10.1111/adj.13050. EDN: WZMGVJ
41. Szymacha K, Bielecka-Kowalska N, Lewkowicz N. Interdisciplinary Management of Bisphosphonate-Related Osteonecrosis of the Jaw. Austin J Dent. 2021;8(1):1153. DOI: 10.26420/AUSTINJDENT.2021.1153. EDN: WDSTHN
42. Imada M, Yagyuu T, Ueyama Y, et al. Prevention of tooth extraction-triggered bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws with basic fibroblast growth factor: An experimental study in rats. PLoS One. 2019;14(2):e0211928. DOI: 10.1371/journal.pone.0211928
43. Спевак ЕМ, Христофорандо ДЮ, Шутов ВА, и др. Профилактика лекарственного остеонекроза челюстей у онкологических пациентов. Креативная хирургия и онкология. 2022;12(2):151-158. [Spevak EM, Christophorando DY, Shutov VA, et al. Prevention of drug-induced osteonecrosis of the jaw in cancer patients. Creat Surg Oncol. 2022;12(2):151-158. (In Russ.)]. DOI: 10.24060/2076-3093-2022-12-2-151-158. EDN: SBQDCU