Синдром Хоффмана как редкое проявление гипотиреоза: современные представления о механизмах развития и диагностике

Т. И. Мамедова , К. А. Резниченко , Е. В. Тимофеев ,

Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет, Санкт-Петербург, Россия

✉ Тимофеев Евгений Владимирович — darrieux@mail.ru

DOI: 10.32415/jscientia_2024_10_6_19-36

Аннотация:

Гипотиреоз является одним из наиболее распространённых эндокринных нарушений, которое встречается не менее чем у 5% популяции. Клиническая картина гипотиреоза зачастую неспецифична, а единственными жалобами пациента могут быть мышечные симптомы, такие как ригидность, миалгии, судороги и быстрая утомляемость. Дифференциальная диагностика в таких случаях затруднительна, требуется исключение большого числа заболеваний, в то же время поздно выявленный гипотиреоз может привести к осложнениям со стороны практически всех систем организма, в первую очередь — сердечно-сосудистой и нервной. Со стороны опорно-двигательного аппарата гипотиреоз опасен развитием рабдомиолиза, синдрома Хоффмана и миастении гравис. Хотя патогенез гипотиреоидной миопатии не до конца изучен, предполагаемые механизмы разрушения мышечной ткани базируются на снижении окислительной способности митохондрий и аномальном гликогенолизе, приводящих к ряду метаболических дисфункций.
Клиническая и биохимическая оценка гипотиреоидной миопатии была проведена на основе двадцати четырёх случаев, описанных в англоязычной литературе с 1975 г. по 2024 г. У всех исследуемых наблюдалось повышение уровня сывороточной креатинфосфокиназы (КФК), которое не обязательно коррелирует с тяжестью миопатических симптомов и не объясняет причину предполагаемого поражения мышц. Облигатной жалобой является мышечная слабость, другими распространёнными проявлениями были замедление сухожильных рефлексов с медленной фазой расслабления, миалгии, судороги и мышечная индурация при отсутствии гипертрофии и ригидности мышцы. Одной клинической картины может быть недостаточно для диагностики у обследуемых гипотиреоидной миопатии, поэтому уровень ТТГ в сыворотке крови следует регулярно определять у всех пациентов с мышечной слабостью или повышением уровня КФК.

Ключевые слова:

синдром Хоффмана, гипотиреоз, гипотиреоидная миопатия, тиреотропный гормон (ТТГ), креатининфосфокиназа (КФК), дифференциальная диагностика, редкие осложнения.

Для цитирования:

Мамедова ТИ, Резниченко КА, Тимофеев ЕВ. Синдром Хоффмана как редкое проявление гипотиреоза: современные представления о механизмах развития и диагностике. Juvenis Scientia. 2024;10(6):19-36. DOI: 10.32415/jscientia_2024_10_6_19-36. EDN: HMTGSN.

Гипотиреоз — клинический синдром, вызванный стойким дефицитом гормонов щитовидной железы или снижением их биологического эффекта на тканевом уровне. Частота гипотиреоза в различных популяциях варьирует [1]. Так, в Европе предполагаемая распространённость данной патологии среди населения в целом составляет 0,2–5,3% [2]. В девяти европейских странах, по данным метаанализа семи исследований, распространённость недиагностированного гипотиреоза, включая как манифестную, так и субклиническую формы, была оценена примерно в 5% [3]. Тот же метаанализ рассчитал показатель заболеваемости на уровне 226,2 на 100000 в год. Исследования, изучающие зависимость развития гипотиреоза от пола и расовой принадлежности, показали, что среди женщин гипотиреоз встречается в 8–9 раз чаще, при этом его распространённость увеличивается с возрастом, пик заболеваемости приходится на период от 30 до 50 лет [4, 5]. Также гипотиреоз более распространён среди людей европеоидной расы [6].

Причины развития гипотиреоза разнообразны и могут включать как заболевания самой щитовидной железы, так и нарушения на уровне центральных механизмов регуляции. Наиболее частой причиной вторичного гипотиреоза являются инвазивные поражения гипофиза (аденомы), вызывающие эндокринные расстройства путём сдавления сосудов гипоталамо-гипофизарного портального кровотока и приводящие к апоплексии гипофиза [7]. Другими причинами гипотиреоза, кроме йододефицита, являются инфильтративные поражения щитовидной железы, как аутоиммунной, так и инфекционной природы (саркоидоз, туберкулёз, тиреоидит Хашимото), травмы, изолированные генетические мутации, идиопатические нарушения, затрагивающие изменение факторов транскрипции, и ятрогения (например, противоопухолевый препарат лиганд RXR — бексаротен может вызывать клиническую и биохимическую картину гипотиреоза) [8].

Доказано, что при гипотиреозе нарушается функция практически всех систем органов, и в случае долгого отсутствия заместительной гормональной терапии можно наблюдать следующие осложнения [9]:

1. Гипотиреоидная кома. Это клиническое состояние, возникающее в результате тяжёлого и длительного дефицита гормонов щитовидной железы, который подавляет компенсаторные механизмы организма [10]. Специфическим клиническим признаком такой комы служит гипотермия (<35 °C), являющаяся ключевым симптомом данного состояния и позволяющая заподозрить и диагностировать гипотиреоз в качестве причины комы [11].

2. Нарушение фертильности и физиологического течения беременности. Повышенная выработка тиреотропного гормона (ТТГ) связана с увеличением концентрации тиролиберина в гипоталамусе, который также стимулирует высвобождение пролактина [12]. Гиперпролактинемия отрицательно влияет на фертильный потенциал, нарушая секрецию гонадотропин-рилизинг-гормона и, следовательно, на функцию яичников. У женщин с гипотиреозом снижается фертильность, а у беременных повышается риск различной патологии беременности, например, отслойки плаценты [13].

3. Со стороны сердечно-сосудистой системы: дислипидемия, кардиомиопатия с развитием сердечной недостаточности и нарушениями ритма, брадикардия и артериальная гипотензия [14].

4. Угнетение функций центральной нервной системы — замедление мышления и речи, снижение внимания и апатия часто возникают при явном гипотиреозе, и пациенту может быть ошибочно поставлен диагноз депрессии, но зарегистрированы также и случаи проявления сильного возбуждения, которое может достигать уровня психоза — «микседемное безумие» [15].

5. Хроническая болезнь почек. Тироксин влияет на почки, как через системные гемодинамические изменения, так и через прямое воздействие на их функцию через ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, которая участвует в регуляции почечной перфузии [16]. За счёт влияния на почки гипотиреоз может опосредованно привести к снижению сердечного выброса, образования эритроцитов и продукции почечных вазодилататоров, включая фактор роста эндотелия сосудов и инсулиноподобный фактор роста, а также к повышению периферического сосудистого сопротивления и почечной вазоконстрикции. Эти изменения в конечном итоге приводят к снижению скорости клубочковой фильтрации [17].

6. Миопатия. Точная этиология миопатии, ассоциированной с гипотиреозом, не ясна. Наиболее распространённая в настоящее время гипотеза о её развитии заключается в том, что дефицит Т3 приводит к гликогенолизу с интенсивным истощением резервов глюкозы в периоды мышечной активности, митохондриальному окислительному метаболизму с нарушением гидролиза АТФ и аномальному обороту триглицеридов, что снижает запас мышечной энергии, необходимой для сокращения и расслабления мышц, вызывая ряд метаболических сдвигов [18].

Распространённость симптоматики со стороны опорно-двигательного аппарата у пациентов с манифестным гипотиреозом оценивается в 30–80% — поражаются в первую очередь проксимальные мышцы [19]. Эти симптомы обычно слабо выражены и включают в себя мышечную слабость, миалгии, мышечную индурацию при отсутствии гипертрофии и ригидности, замедление сухожильных рефлексов [20]. Однако были описаны и более сложные формы миопатий, связанных с гипотиреозом [21]:

1. Синдром Хоффмана. Характеризуется псевдогипертрофией, слабостью и скованностью дистальных мышц (в основном икроножных). Механизм псевдогипертрофии включает в себя увеличение отложения гликозаминогликанов в миоцитах, а также замещение мышечных волокон IIb типа на I тип, что приводит к замедлению сокращения мышц [21]. Подобный синдром наблюдается и у детей, у которых он носит название синдрома Кохера-Дебре-Семильена [22].

2. Миастения гравис. Аутоиммунная патология, определяющаяся развитием специфических антител против постсинаптических ацетилхолиновых рецепторов, следствием чего является флуктуирующая мышечная слабость [23].

3. Рабдомиолиз. Редкое, но потенциально опасное для жизни осложнение гипотиреоза, отличающееся усиленным распадом волокон скелетных мышц и выбросом внутриклеточных компонентов в кровоток [24].

Патогенез миопатии при гипотиреозе

Известно, что тиреоидные гормоны регулируют функцию скелетных и гладких мышц, миогенез и энергетический обмен в миоцитах [25]. При снижении уровня тиреоидных гормонов нарушаются окислительные процессы и метаболизм гликогена в актин-миозиновой единице, что приводит к развитию клинических проявлений миопатии [9]. При этом T3 определяет активность окислительных процессов в митохондриях, тем самым влияя на скорость сокращения и расслабления мышечных волокон [26], а его снижение приводит к устойчивой контрактуре мышц, связанной с замедленным расслаблением из-за малого повторного накопления кальция саркоплазматическим ретикулумом и задержкой работы миозина, — кратковременной миоэдеме [27]. С другой стороны, дефицит Т4 приводит к снижению окислительной способности митохондрий, аномальному гликогенолизу и инсулинорезистентности миоцитов, вследствие чего развивается фрагментарная атрофия мышечных волокон типа IIb, что приводит к замедлению мышечного сокращения. Возникающий при этом окислительный стресс вызывает повреждение мышечных клеток и рабдомиолиз [9] скелетной и гладкой мускулатуры, отражаясь негативно на функции внутренних органов, в первую очередь — сердца [28].

Одним из клинически значимых проявлений поражения мускулатуры при гипотиреозе является повреждение миокарда. Предполагается, что в основе поражения сердца лежит дисметаболизм глутатиона — одного из ключевых звеньев антиоксидантной системы организма, с нарушением синтеза которого клетки миокарда подвергаются мукоидному набуханию и, как следствие, разрушению. Нарушение релаксации гладкомышечных клеток сосудов и снижение доступности эндотелиального оксида азота влияют на объём сердечного выброса, вызывая каскадный эффект повышения артериальной жёсткости и увеличение системного сосудистого сопротивления [29]. На молекулярном уровне эти изменения являются результатом усиления экспрессии фосфоламбана, который ингибирует Сa²⁺-АТФазу, тем самым увеличивая время диастолы, в результате чего частота сердечных сокращений уменьшается. Тяжёлый гипотиреоз также может вызывать появление перикардиального выпота. Хотя механизм его развития до конца не ясен, были высказаны предположения о повышенной проницаемости капилляров и сниженном лимфатическом дренаже из перикардиального пространства [14]. Можно предполагать аналогичные биохимические сдвиги в клетках скелетной мускулатуры.

Диагностика

Жалобы пациентов с синдромом Хоффмана часто имеют неспецифический характер и применимы практически ко всем людям, страдающих гипотиреозом: прогрессирующая слабость, вялость, непереносимость холода, головная боль, сухость кожных покровов и слизистых [19]. Важными для диагностики данного синдрома признаками являются нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата — псевдогипертрофия мышц верхних и нижних конечностей, миалгии, не купирующиеся анальгетиками, возникновение трудностей с выполнением простых движений, мышечные судороги и состояния, связанные с нарушением функции гладкой мускулатуры, такие как запоры и дизурия [30].

При физической оценке проксимальной мышечной силы таких пациентов с помощью теста 6-минутной ходьбы и динамометрии наблюдается задержка расслабления сухожилий, которая объясняется нарушением активности АТФазы миозина и низкой скоростью обмена АТФ в скелетных мышцах. Это даёт ответ на вопрос, почему как прямые, так и косвенные тесты на расслабление мышц (магнитно-резонансная томография четырехглавой мышцы (MMR) и время расслабления голеностопного сустава) являются лишь немногим более чувствительными при выявлении данного синдрома, чем клиническое обследование (рис. 1) [31]. Часто таких пациентов ошибочно направляют к неврологу, поэтому грамотная стратегия диагностики важна для своевременного начала лечения, которое позволяет предотвратить развитие более серьёзных осложнений.

Электромиография (ЭМГ) (рис. 2) демонстрирует низко- или малоамплитудные потенциалы, выявление которых может помочь в диагностике гипотиреоидной миопатии [26]. По сравнению с миозитом при гипотиреозе наблюдаются кратковременные, малоамплитудные и часто полифазные двигательные движения в покое, а также снижение амплитуды сигнала при умеренном напряжении двигательных единиц, что указывает на миопатический процесс [32].

При гистологическом исследовании мышц описывают отёкшую и бледную мышечную ткань с исчезновением исчерченности и увеличением расстояния между мышечными волокнами из-за муцинозных отложений. Также могут быть отмечены: гипертрофия мышечных волокон I типа, атрофия мышечных волокон IIb типа, их дегенерация и очаговый некроз [9, 19]. Другими неспецифическими гистопатологическими признаками, которые можно увидеть при оценке гистологических препаратов, являются увеличение количества ядер симпласта, митохондриальные включения, накопление гликогена, аутофагические вакуоли и дезорганизация миофибрилл [26].

В случае гипотиреоидной миопатии низкие уровни тиреоидных гормонов коррелируют с повышением уровня сывороточной креатинкиназы (КФК-ММ) несмотря на то, что данные показатели не обладают специфичностью [26]. Изменение уровня КФК-ММ объясняется тем, что мышечные волокна теряют ферменты из-за их сниженной метаболической эффективности и повышения проницаемости эндотелия [25, 33, 34]. Другие ферменты, такие как трансаминазы, альдолаза и лактатдегидрогенеза, редко выходят за пределы референсных значений [26].

Миопатия остаётся недостаточно изученным проявлением гипотиреоза. В таблице 1 представлена краткая информация о двадцати четырёх случаях гипотиреоидной миопатии, иллюстрирующих спектр клинических и лабораторных изменений, которые могут сопровождать данное заболевание.

**Таблица 1.** Сведения о клинических, анамнестических и лабораторных данных пациентов с гипотиреоидной миопатией
Ссылка	Пол, возраст	Основное заболевание	Анамнестические данные	Клиническая картина	Лабораторные данные
[19]	М 24 года	Аутоиммунный тиреоидит³	Отягощённый семейный анамнез по аутоиммунному тиреоидиту	Миалгии и спазм СМ нижних конечностей; псевдогипертрофия икроножных мышц¹	КФК — 2180 МЕ/л; ОХС — 210 мг/дл; ТТГ — 28,8 мМЕ/л; свобод. Т3 — 0,3 пг/дл; свобод. Т4 — 0,4 нг/мл
[35]	М 42 года	Аутоиммунный тиреоидит³	Оперативное лечение по поводу неходжинской лимфомы брюшной полости с последующей химиотерапией	Миалгии и спазм СМ ВК; псевдогипертрофия мышц пояса ВК¹; генерализованная гипорефлексия	КФК — 3179 МЕ/л; ОХС — 309 мг/дл; ТТГ — 120 мМЕ/л; свобод. Т4 — 0,2 нг/мл
[36]	М 24 года	Аутоиммунный тиреоидит³	—	Слабость проксимальных отделов ВК и НК¹; псевдогипертрофия мышц плеч и голеней, периорбитальный отёк; лёгкая дизартрия; генерализованная гипорефлексия	КФК — 8284 МЕ/л; ОХС — 277 мг/дл; ТТГ — 100 мМЕ/л; свобод. Т3 — 0,26 пг/дл; свобод. Т4 — 0,1 нг/мл
[34]	М 54 года	Аутоиммунный тиреоидит³	ИБС; Артериальная гипертензия; Сахарный диабет 2 типа	Миалгии; прогрессирующая генерализованная мышечная слабость; лёгкая дизартрия; периорбитальный отёк; голеностопная гипорефлексия	КФК — 9000 МЕ/л; ОХС — 255 мг/дл; ТТГ — 148 мМЕ/л; свобод. Т3 — 0,26 пг/дл; свобод. Т4 — 0,1 нг/мл
[37]	Ж 78 лет	Аутоиммунный тиреоидит³	Синдром Шегрена; Фибрилляция предсердий	Миалгии; прогрессирующая генерализованная мышечная слабость	КФК — 1424 МЕ/л; ТТГ — 204 мМЕ/л
[38]	М 15 лет	Терапия тиреотоксикоза радиоактивным йодом	—	Генерализованные мышечные судороги	КФК — 19800 МЕ/л; ОХС — 210 мг/дл; ТТГ — 28,8 мМЕ/л; свобод. Т3 — 0,3 пг/дл; Т4 — 0,5 нг/мл
[24]	Ж 52 года	Хирургическое удаление щитовидной железы (диффузный токсический зоб), отсутствие приёма заместительной гормональной терапии в течение 1 мес.	Сахарный диабет 2 типа; Гипертоническая болезнь; Вирусный гепатит С; Опиоидная зависимость	Рабдомиолиз; гипокальциемия	КФК — 5814 МЕ/л; ТТГ — 74 мМЕ/л; свобод. Т4 — 0,2 нг/дл; свобод. Т3 — 37 нг/дл; калий — 3,5 мэкв/л; кальций — 6,1 мг/дл
[39]	Ж 13 лет	Аутоиммунный тиреоидит³	Отягощённый семейный анамнез по аутоиммунному тиреоидиту	Боли в поясничной области, тазобедренном суставе и НК; псевдогипертрофия икроножных мышц²; гипорефлексия ахиллового и коленного рефлекса	КФК — 2665,5 МЕ/л; ОХС — 7,3 мг/дл; ТТГ — 143 мМЕ/л; свобод. Т4 — 0,17 нг/мл
[40]	М 39 лет	Первичный гипотиреоз неясной этиологии³	Задержка развития и умственная отсталость с 7 лет	Прогрессирующие отёки; запоры; генерализованная гипорефлексия; псевдогипертрофия икроножных мышц¹	КФК — 959 МЕ/л; ОХС — 295 мг/дл; ТТГ — 25,2 мМЕ/л; общ. Т3 — 19,8 нг/дл; общ. Т4 — 1,73 мкг/дл
[31]	М 62 года	Аутоиммунный тиреоидит³	ИБС	Миалгии, слабость проксимальных мышц; отёчность периорбитальной области; гипорефлексия ахиллового, коленного и бицепс-рефлексов	КФК — 795 МЕ/л; ОХС — 210 мг/дл; ТТГ — 100 мМЕ/л; свобод. Т4 — 0,3 нг/дл
[31]	М 72 года	Аутоиммунный тиреоидит³	Внебольничная пневмония	Анорексия, утомляемость и слабость; генерализованная мышечная слабость и гипорефлексия; лёгкая дизартрия	КФК — 1592 МЕ/л; ОХС — 318 мг/дл; ТТГ — 125 мМЕ/л; свобод. Т4 — 0,19 нг/дл
[33]	М 63 года	Первичный гипотиреоз неясной этиологии³	Операция на тазобедренном суставе	Запоры; глухота; дизартрия; псевдогипертрофия левой икроножной и левой четырехглавой мышц¹; слабость мышц НК; гипорефлексия ахиллового и коленного рефлекса	КФК — 4640 МЕ/л; ОХС — 295 мг/дл; ТТГ — 64 мМЕ/л; общ. Т4 — 0,78 мкг/дл
[33]	Ж 56 лет	Первичный гипотиреоз неясной этиологии³	Артериальная гипертензия	Дизартрия; глухота; проксимальная миопатия со слабостью и истощением четырехглавой мышцы; гипорефлексия ахиллового и коленного рефлекса	ТТГ — 23 мМЕ/л; общ. Т4 — 0,75 мкг/дл
[33]	М 17 лет	Первичный гипотиреоз неясной этиологии³	Задержка интеллектуального и физического развития	Генерализованная мышечная слабость	КФК — 121 МЕ/л; общ. Т4 — 0,78 мкг/дл
[41]	Ж 34 года	Первичный гипотиреоз неясной этиологии³	—	Прогрессирующие миалгии проксимального отдела конечностей; дистрофия мышц тазового пояса; парезы первых четырёх пальцев обеих ВК; периорбитальный отёк, гипорефлексия ахиллового рефлекса, депрессивное расстройство	КФК — 1675 МЕ/л; ОХС — 325 мг/дл; ТТГ — 75,2 мМЕ/мл
[41]	Ж 53 года	Первичный гипотиреоз неясной этиологии³	—	Мышечная слабость и индурация мышц проксимального отдела верхних конечностей	КФК — 2220 МЕ/л; ТТГ — 76 мМЕ/мл; Т4 — 0,2 мг/дл
[42]	Ж 9 мес	Первичный врождённый гипотиреоз³	—	Генерализованная гипорефлексия	КФК — 1110 МЕ/л; ТТГ — 36 мМЕ/л; общ. Т4 — 2,64 мкг/дл
[42]	Ж 20 лет	Первичный врождённый гипотиреоз³	—	Булимия; атаксия; генерализованная гипорефлексия; псевдогипертрофия икроножных мышц¹	КФК — 15200 МЕ/л; общ. Т4 — 0,7 мкг/дл
[42]	Ж 56 лет	Аутоиммунный тиреоидит³	—	Боли в икроножных мышцах и мышцах стоп; глухота; запоры; генерализованная мышечная псевдогипертрофия¹; атаксия	КФК — 2269 МЕ/л; ОХС — 421,39 мг/дл; общ. Т4 — 0,76 мкг/дл
[42]	Ж 50 лет	Терапия тиреотоксикоза радиоактивным йодом	—	Псевдогипертрофия¹; судороги и боли в икроножных мышцах	КФК — 527 МЕ/л; Т4 — 44 нмоль/л
[43]	Ж 59 лет	Аутоиммунный тиреоидит³	—	Артралгия, дизартрия; периферические отёки; миалгии пояса ВК и шеи, генерализованная гипорефлексия	КФК — 350 МЕ/л; ТТГ — 56 мМЕ/л; общ. Т4 — 1,55 мкг/дл
[44]	М 29 лет	Первичный гипотиреоз неясной этиологии³	—	Выраженная общая слабость; миалгии и псевдогипертрофия мышц НК¹	КФК — 21 873 МЕ/л; ТТГ — 100 мМЕ/л; свобод. Т4 — 0,4 мкг/дл
[45]	М 27 лет	Аутоиммунный тиреоидит³	—	Миалгии и псевдогипертрофия мышц ВК и НК¹; периорбитальный отёк; генерализованная гипорефлексия	КФК — 14810 МЕ/л; ОХС — 292 мг/дл; ТТГ — 153,6 мМЕ/л; свобод. Т4 — 0,4 мкг/дл

Примечание: СМ — скелетная мускулатура; ВК — верхняя конечность; НК — нижняя конечность; ОПП — острое повреждение почек; ИБС — ишемическая болезнь сердца; ССС — сердечно-сосудистая система; ОХС — общий холестерин; ТТГ — тиреотропный гормон.
¹ синдром Хоффмана;
² синдром Кохера-Дебре-Семильена;
³ диагноз приведён в соответствии с современной номенклатурой.

Table 1 in English ↓

**Table 1.** Data on the clinical, anamnestic, and laboratory findings of patients with hypothyroid myopathy
Ref.	Sex, Age	Primary Disease	Medical History	Clinical Presentation	Laboratory Data
[19]	M 24 years	Autoimmune thyroiditis³	Family history of autoimmune thyroiditis	Myalgias and spasm of lower extremity skeletal muscles; pseudohypertrophy of the calf muscles¹	CK — 2180 IU/L; TC — 210 mg/dL; TSH — 28.8 mIU/L; free T3 — 0.3 pg/dL; free T4 — 0.4 ng/mL
[35]	M 42 years	Autoimmune thyroiditis³	Surgical treatment for non Hodgkin's lymphoma of the abdominal cavity followed by chemotherapy	Myalgias and spasm of upper extremity skeletal muscles; pseudohypertrophy of the upper extremity girdle muscles¹; generalized hyporeflexia	CK — 3179 IU/L; TC — 309 mg/dL; TSH — 120 mIU/L; free T4 — 0.2 ng/mL
[36]	M 24 years	Autoimmune thyroiditis³	—	Weakness of proximal upper and lower extremities¹; pseudohypertrophy of shoulder and leg muscles, periorbital edema; mild dysarthria; generalized hyporeflexia	CK — 8284 IU/L; TC — 277 mg/dL; TSH — 100 mIU/L; free T3 — 0.26 pg/dL; free T4 — 0.1 ng/mL
[34]	M 54 years	Autoimmune thyroiditis³	Ischemic heart disease; arterial hypertension; type 2 diabetes mellitus	Myalgias; progressive generalized muscle weakness; mild dysarthria; periorbital edema; ankle hyporeflexia	CK — 9000 IU/L; TC — 255 mg/dL; TSH — 148 mIU/L; free T3 — 0.26 pg/dL; free T4 — 0.1 ng/mL
[37]	F 78 years	Autoimmune thyroiditis³	Sjögren's syndrome; atrial fibrillation	Myalgias; progressive generalized muscle weakness	CK — 1424 IU/L; TSH — 204 mIU/L
[38]	M 15 years	Radioactive iodine therapy for thyrotoxicosis	—	Generalized muscle cramps	CK — 19800 IU/L; TC — 210 mg/dL; TSH — 28.8 mIU/L; free T3 — 0.3 pg/dL; T4 — 0.5 ng/mL
[24]	F 52 years	Surgical thyroidectomy for diffuse toxic goiter (no hormone therapy for 1 month)	Type 2 diabetes mellitus; arterial hypertension; hepatitis C; opioid addiction	Rhabdomyolysis; hypocalcemia	CK — 5814 IU/L; TSH — 74 mIU/L; free T4 — 0.2 ng/dL; free T3 — 37 ng/dL; potassium — 3.5 mEq/L; calcium — 6.1 mg/dL
[39]	F 13 years	Autoimmune thyroiditis³	Family history of autoimmune thyroiditis	Pain in the lumbar region, hip joint, and lower extremities; pseudohypertrophy of the calf muscles²; hyporeflexia of the Achilles and knee reflexes	CK — 2665.5 IU/L; TC — 7.3 mg/dL; TSH — 143 mIU/L; free T4 — 0.17 ng/mL
[40]	M 39 years	Primary hypothyroidism of unclear etiology³	Developmental delay and intellectual disability since the age of 7	Progressive edema; constipation; generalized hyporeflexia; pseudohypertrophy of the calf muscles¹	CK — 959 IU/L; TC — 295 mg/dL; TSH — 25.2 mIU/L; total T3 — 19.8 ng/dL; total T4 — 1.73 µg/dL
[31]	M 62 years	Autoimmune thyroiditis³	Ischemic heart disease	Myalgias, proximal muscle weakness; periorbital edema; hyporeflexia of the Achilles, knee, and biceps reflexes	CK — 795 IU/L; TC — 210 mg/dL; TSH — 100 mIU/L; free T4 — 0.3 ng/dL
[31]	M 72 years	Autoimmune thyroiditis³	Community acquired pneumonia	Anorexia, fatigue, and weakness; generalized muscle weakness and hyporeflexia; mild dysarthria	CK — 1592 IU/L; TC — 318 mg/dL; TSH — 125 mIU/L; free T4 — 0.19 ng/dL
[33]	M 63 years	Primary hypothyroidism of unclear etiology³	Hip joint surgery	Constipation; deafness; dysarthria; pseudohypertrophy of the left calf and left quadriceps muscles¹; lower extremity muscle weakness; hyporeflexia of the Achilles and knee reflexes	CK — 4640 IU/L; TC — 295 mg/dL; TSH — 64 mIU/L; total T4 — 0.78 µg/dL
[33]	F 56 years	Primary hypothyroidism of unclear etiology³	Arterial hypertension	Dysarthria; deafness; proximal myopathy with weakness and wasting of the quadriceps muscle; hyporeflexia of the Achilles and knee reflexes	TSH — 23 mIU/L; total T4 — 0.75 µg/dL
[33]	M 17 years	Primary hypothyroidism of unclear etiology³	Delay in intellectual and physical development	Generalized muscle weakness	CK — 121 IU/L; total T4 — 0.78 µg/dL
[41]	F 34 years	Primary hypothyroidism of unclear etiology³	—	Progressive proximal limb myalgias; pelvic girdle muscle dystrophy; paresis of the first four fingers of both UE; periorbital edema; hyporeflexia of the Achilles reflex; depressive disorder	CK — 1675 IU/L; TC — 325 mg/dL; TSH — 75.2 mIU/L
[41]	F 53 years	Primary hypothyroidism of unclear etiology³	—	Muscle weakness and induration of the proximal upper extremity muscles	CK — 2220 IU/L; TSH — 76 mIU/L; T4 — 0.2 mg/dL
[42]	F 9 months	Primary congenital hypothyroidism³	—	Generalized hyporeflexia	CK — 1110 IU/L; TSH — 36 mIU/L; total T4 — 2.64 µg/dL
[42]	F 20 years	Primary congenital hypothyroidism³	—	Bulimia; ataxia; generalized hyporeflexia; pseudohypertrophy of the calf muscles¹	CK — 15200 IU/L; total T4 — 0.7 µg/dL
[42]	F 43 years	Radioactive iodine therapy for thyrotoxicosis	—	Muscle weakness of the neck and UE shoulder girdle; pain in the calf and quadriceps muscles; hyporeflexia of the knee reflex	Total T4 — 1.17 µg/dL; CK within reference range
[42]	M 56 years	Autoimmune thyroiditis³	—	Pain in the calf and foot muscles; deafness; constipation; generalized muscle pseudohypertrophy¹; ataxia	CK — 2269 IU/L; TC — 421.39 mg/dL; total T4 — 0.76 µg/dL
[42]	F 50 years	Radioactive iodine therapy for thyrotoxicosis	—	Pseudohypertrophy¹; cramps and pain in the calf muscles	CK — 527 IU/L; T4 — 44 nmol/L
[43]	F 59 years	Autoimmune thyroiditis³	—	Arthralgia, dysarthria; peripheral edema; myalgias of the neck and UE shoulder girdle; generalized hyporeflexia	CK — 350 IU/L; TSH — 56 mIU/L; total T4 — 1.55 µg/dL
[44]	M 29 years	Primary hypothyroidism of unclear etiology³	—	Marked generalized weakness; myalgias and pseudohypertrophy of LE muscles¹	CK — 21873 IU/L; TSH — 100 mIU/L; free T4 — 0.4 µg/dL
[45]	M 27 years	Autoimmune thyroiditis³	—	Myalgias and pseudohypertrophy of UE and LE muscles¹; periorbital edema; generalized hyporeflexia	CK — 14810 IU/L; TC — 292 mg/dL; TSH — 153.6 mIU/L; free T4 — 0.4 µg/dL

SM — skeletal muscle; UE — upper extremity; LE — lower extremity; AKI — acute kidney injury; IHD — ischemic heart disease; CVS — cardiovascular system; TC — total cholesterol; TSH — thyroid-stimulating hormone; CK – creatine kinase.
¹ Hoffmann’s syndrome;
² Kocher-Debré-Semelaigne syndrome;
³ Diagnosis given in accordance with the current nomenclature.

При анализе клинических случаев у большинства пациентов с длительным гипотиреозом также были выявлены нарушения со стороны липидного обмена, отражающиеся в увеличении общего холестерина, фракции липопротеинов низкой и очень низкой плотности и триглицеридов и снижении уровня липопротеинов высокой плотности в плазме крови. Все эти показатели могут являться маркерами атерогенеза, который приводит к осложнениям со стороны сердечно-сосудистой системы [46]. В основе данных лабораторных сдвигов лежит влияние тиреоидных гормонов на синтез и метаболизм жирных кислот и холестерина в печени. Основные и наиболее известные эффекты на метаболизм липидов включают: (1) повышенное использование липидных субстратов; (2) мобилизацию триглицеридов в жировой ткани; (3) повышение концентрации неэтерифицированных жирных кислот; (4) изменение активности липопротеинлипазы [47]; (5) снижение выведения холестерина из кровотока [48]; (6) уменьшение активности рецепторов фракций липопротеинов и (7) белков-переносчиков эфиров холестерина (CETP) [49].

Специфического лечения гипотиреоидной миопатии не разработано. Обычно наблюдается хороший клинический эффект при назначении адекватных доз заместительной терапии левотироксином. В отдельных случаях могут назначаться лечебная физкультура и физиотерапевтические мероприятия для восстановления тонуса мышц [50].

Заключение

Синдром Хоффмана — редкая форма гипотиреоидной миопатии, характеризующаяся псевдогипертрофией, слабостью и скованностью дистальных мышц. Данный синдром не является патогномоничным в отношении гипотиреоза, но играет важную роль в его дифференциальной диагностике. В случае проведения заместительной гормональной терапии левотироксином синдром Хоффмана имеет благоприятный прогноз, поэтому скрининговая оценка тиреоидного статуса пациентов с повышенными уровнями мышечных ферментов имеет большое значение для своевременной диагностики гипотиреоза, его лечения и профилактики осложнений.

Финансирование: Авторы заявляют об отсутствии финансирования.
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов: Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Литература:

Åsvold BO, Vatten LJ, Bjøro T. Changes in the prevalence of hypothyroidism: the HUNT Study in Norway. European journal of endocrinology. 2013;169(5):613-620. DOI: 10.1530/EJE-13-0459
Garmendia Madariaga A, Santos Palacios S, Guillén-Grima F et al. The incidence and prevalence of thyroid dysfunction in Europe: a meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(3):923-31. DOI: 10.1210/jc.2013-2409
Nygaard B. Primary hypothyroidism. American Family Physician. 2015;91(6):359-360.
Aoki Y, Belin RM, Clickner R et al. Serum TSH and total T4 in the United States population and their association with participant characteristics: National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES 1999-2002). Thyroid. 2007;17(12):1211-1223. DOI: 10.1089/thy.2006.0235
Carlé A, Pedersen IB, Knudsen N et al. Gender differences in symptoms of hypothyroidism: a population-based DanThyr study. Clin Endocrinol (Oxf). 2015;83(5):717-725. DOI: 10.1111/cen.12787. EDN: WPXCHP
Sichieri R, Baima J, Marante T et al. Low prevalence of hypothyroidism among black and Mulatto people in a population-based study of Brazilian women. Clin Endocrinol (Oxf). 2007;66(6):803-807. DOI: 10.1111/j.1365-2265.2007.02816.x
Wilson SA, Stem LA, Bruehlman RD. Hypothyroidism: Diagnosis and Treatment. Am Fam Physician. 2021;103(10):605-613.
Chiovato L, Magri F, Carlé A. Hypothyroidism in Context: Where We’ve Been and Where We’re Going. Adv Ther. 2019;36(Suppl 2):47-58. DOI: 10.1007/s12325-019-01080-8. EDN: URUQNV
Fariduddin MM, Haq N, Bansal N. Hypothyroid Myopathy. 2024 Jun 7. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024.
Rivas-Otero D, González-Vidal T, Pujante Alarcón P et al. Myxedema Coma as a Presentation of Panhypopituitarism Secondary to Traumatic Brain Injury. Case Rep Endocrinol. 2024;1(2024):3588840. DOI: 10.1155/2024/3588840. EDN: EQOBXY
Talha A, Houssam B, Brahim H. Myxedema coma: a review. European Journal of Medical and Health Sciences. 2020;2(3):349. DOI: 10.24018/ejmed.2020.2.3.349
Abid M, Kapil KS, Syed SA. Complication and management of hypothyroidism - a review. Indian Journal of Drugs. 2016;4(2):42-56.
Binita G, Suprava P, Mainak C et al. Correlation of prolactin and thyroid hormone concentration with menstrual patterns in infertile women. J Reprod Infertil. 2009;10(3):207-212.
Udovcic M, Pena RH, Patham B et al. Hypothyroidism and the Heart. Methodist Debakey Cardiovasc J. 2017;13(2):55-59. DOI: 10.14797/mdcj-13-2-55
Easson WM. Myxedema with psychosis. Arch Gen Psychiatry. 1966;14(3):277-83. DOI: 10.1001/archpsyc.1966.01730090053008
Agahi S, Amouzegar A, Honarvar M et al. Interrelationship between thyroid hormones and reduced renal function, a review article. Thyroid Res. 2024;17(1):14. DOI: 10.1186/s13044-024-00201-y. EDN: PJYQNM
Iglesias P, Bajo MA, Selgas R et al.Thyroid dysfunction and kidney disease: An update. Rev Endocr Metab Disord. 2017;18(1):131-144. DOI: 10.1007/s11154-016-9395-7. EDN: CCXEIG
Zhou Q, Li B, Tian X. Rhabdomyolysis Caused by Hypothyroidism: Research Progress. Horm Metab Res. 2022;54(11):731-735. DOI: 10.1055/a-1951-1646. EDN: DKYIXY
Aydın H, Fındıklı HA, Tutak AS et al. Muscular hypertrophy as atypical initial presentation of hypothyroidism. Acta Endocrinol (Buchar). 2017;13(4):506-508. DOI: 10.4183/aeb.2017.506
DeMartino GN, Goldberg AL. A possible explanation of myxedema and hypercholesterolemia in hypothyroidism: control of lysosomal hyaluronidase and cholesterol esterase by thyroid hormones. Enzyme. 1981;26(1):1-7. DOI: 10.1159/000459140
Lee KW, Kim SH, Kim KJ, Kim et al. A rare manifestation of hypothyroid myopathy: Hoffmann’s syndrome. Endocrinology and Metabolism. 2015;30(4):626-630. DOI: 10.3803/EnM.2015.30.4.626
Shaw C, Shaw P. Kocher-Debre-Semelaigne Syndrome: Hypothyroid Muscular Pseudohypertrophy-A Rare Report of Two Cases. Case Rep Endocrinol. 2012;2012(1):153143. DOI: 10.1155/2012/153143
Amin S, Aung M, Gandhi FR et al. Myasthenia Gravis and its Association With Thyroid Diseases. Cureus. 2020;12(9):e10248. DOI: 10.7759/cureus.10248. EDN: WAPVTV
Salehi N, Agoston E, Munir I et al. Rhabdomyolysis in a Patient with Severe Hypothyroidism. Am J Case Rep. 2017;18:912-918. DOI: 10.12659/AJCR.904691
Bloise FF, Cordeiro A, Ortiga-Carvalho TM. Role of thyroid hormone in skeletal muscle physiology. J Endocrinol. 2018;236(1):R57-R68. DOI: 10.1530/JOE-16-0611
Sindoni A, Rodolico C, Pappalardo MA et al. Hypothyroid myopathy: A peculiar clinical presentation of thyroid failure. Review of the literature. Rev Endocr Metab Disord. 2016;17(4):499-519. DOI: 10.1007/s11154-016-9357-0. EDN: KIMQBW
Emser W, Schimrigk K. Myxedema myopathy: a case report. Eur Neurol. 1977;16(1-6):286-291. DOI: 10.1159/000114910
Zondek H. Association of myxedema heart and arteriosclerotic heart disease. J Am Med Assoc. 1959;170(16):1920-1921. DOI: 10.1001/jama.1959.63010160003010a
Shuvy M, Shifman OE, Nusair S et al. Hypothyroidism-induced myocardial damage and heart failure: an overlooked entity. Cardiovasc Pathol. 2009;18(3):183-186. DOI: 10.1016/j.carpath.2007.12.015
Winter S, Heiling B, Eckardt N et al. Hoffmann’s syndrome in the differential work-up of myopathic complaints: a case report. J Med Case Rep. 2023;17(1):473. DOI: 10.1186/s13256-023-04184-6. EDN: DZOPPN
Madariaga MG. Polymyositis-like syndrome in hypothyroidism: review of cases reported over the past twenty-five years. Thyroid. 2002;12(4):331-336. DOI: 10.1089/10507250252949478
Liguori R, Fuglsang-Frederiksen A, Nix W et al. Electromyography in myopathy. Neurophysiol Clin. 1997;27(3):200-203. DOI: 10.1016/S0987-7053(97)83775-6
Khaleeli AA, Griffith DG, Edwards RH. The clinical presentation of hypothyroid myopathy and its relationship to abnormalities in structure and function of skeletal muscle. Clin Endocrinol (Oxf). 1983;19(3):365-376. DOI: 10.1111/j.1365-2265.1983.tb00010.x
Finsterer J, Stöllberger C, Grossegger C et al. Hypothyroid myopathy with unusually high serum creatine kinase values. Horm Res. 1999;52(4):205-208. DOI: 10.1159/000023462
Vasconcellos LF, Peixoto MC, de Oliveira TN et al. Hoffman’s syndrome: pseudohypertrophic myopathy as initial manifestation of hypothyroidism. Case report. Arq Neuropsiquiatr. 2003;61(3B):851-854. DOI: 10.1590/S0004-282X2003000500027
Tuncel D, Cetinkaya A, Kaya B et al. Hoffmann’s syndrome: a case report. Med Princ Pract. 2008;17(4):346-348. DOI: 10.1159/000129619
Garg A, Helbig M, Schauer M et al. A Complex Case of Polymyositis Overlapping With Hypothyroid Myopathy Without Underlying Autoimmune Thyroid Disorder. Cureus. 2020;12(6):e8629. DOI: 10.7759/cureus.8629. EDN: ACSGCH
Benavides VC, Rivkees SA. Myopathy Associated with Acute Hypothyroidism following Radioiodine Therapy for Graves Disease in an Adolescent. Int J Pediatr Endocrinol. 2010;2010:717303. DOI: 10.1186/1687-9856-2010-717303
Elkina S, Stoyanova V, Halvadzhiyan I, et al. Hypothyroid Myopathy-A Rare Case from Paediatric Practice. Children (Basel). 2024;11(4):400. DOI: 10.3390/children11040400. EDN: DJZDHY
Senanayake HM, Dedigama AD, De Alwis RP et al. Hoffmann syndrome: a case report. Int Arch Med. 2014;7(1):2. DOI: 10.1186/1755-7682-7-2
Hochberg MC, Koppes GM, Edwards CQ et al. Hypothyroidism presenting as a polymyositis-like syndrome. Report of two cases. Arthritis Rheum. 1976;19(6):1363-1366. DOI: 10.1002/art.1780190621
Mastaglia FL, Ojeda VJ, Sarnat HB et al. Myopathies associated with hypothyroidism: a review based upon 13 cases. Aust N Z J Med. 1988;18(6):799-806. DOI: 10.1111/j.1445-5994.1988.tb00185.x
Mace BE, Mallya RK, Staffurth JS. Severe myxoedema presenting with chondrocalcinosis and polymyositis. J R Soc Med. 1980;73(12):887-888. DOI: 10.1177/014107688007301214
Scott KR, Simmons Z, Boyer PJ. Hypothyroid myopathy with a strikingly elevated serum creatine kinase level. Muscle Nerve. 2002;26(1):141-144. DOI: 10.1002/mus.10128
Chakraborty A, Chakraborty D, Trivedi AS et al. Hoffmann’s syndrome: A case report. Journal of Evolution of Medical and Dental Sciences. 2014;3(18):4772-4474. DOI: 10.14260/jemds/2014/2509
Liu H, Peng D. Update on dyslipidemia in hypothyroidism: the mechanism of dyslipidemia in hypothyroidism. Endocr Connect. 2022;11(2):e210002. DOI: 10.1530/ec-21-0002. EDN: YXDZPA
Pucci E, Chiovato L, Pinchera A. Thyroid and lipid metabolism. Int J Obes Relat Metab Disord. 2000;24 Suppl 2:S109-112. DOI: 10.1038/sj.ijo.0801292
Sinha RA, Singh BK, Yen PM. Direct effects of thyroid hormones on hepatic lipid metabolism. Nat Rev Endocrinol. 2018;14(5):259-269. DOI: 10.1038/nrendo.2018.10. EDN: YGPBMD
DeMartino GN, Goldberg AL. A possible explanation of myxedema and hypercholesterolemia in hypothyroidism: control of lysosomal hyaluronidase and cholesterol esterase by thyroid hormones. Enzyme. 1981;26(1):1-7. DOI: 10.1159/000459140
Wiseman SA, Powell JT, Humphries SE et al. The magnitude of the hypercholesterolemia of hypothyroidism is associated with variation in the low density lipoprotein receptor gene. J Clin Endocrinol Metab. 1993;77(1):108-112.