Медиаторы воспаления при большом депрессивном и биполярном расстройствах

С. Полетти ¹, М. Д. Мацца ¹ Ф. Бенедетти ¹

Переводчик: М. С. Климов ²,
Редактор перевода: И. Ю. Пчелин ²

¹Научный институт Сан-Раффаэле IRCCS, Милан, Италия
²Санкт-Петербургский государственный университет, Санкт-Петербург, Россия

✉ Полетти Сара — poletti.sara@hsr.it

Аннотация:

Оригинал статьи: Poletti S, Mazza MG, Benedetti F. Inflammatory mediators in major depression and bipolar disorder. Transl Psychiatry. 2024;(14):247. DOI: 10.1038/s41398-024-02921-z.

Статья переведена на русский язык и опубликована согласно условиям лицензии Creative Commons Attribution (CC BY 4.0).

Для цитирования:

Введение

Расстройства настроения отнесены Всемирной организацией здравоохранения к числу основных причин утраты трудоспособности, заболеваемости и смертности во всём мире [1]. Среди расстройств настроения большое депрессивное расстройство (БДР) и биполярное расстройство (БР) являются самыми распространёнными и наиболее часто приводят к нетрудоспособности. Распространённость БДР в течение жизни составляет около 12%, БР — 2% [2]. Несмотря на частично схожую клиническую картину во время депрессивных эпизодов, есть много аспектов, которые отличают эти два расстройства и указывают на их различную патофизиологию. БР характеризуется наличием маниакальной или гипоманиакальной симптоматики, высокой наследуемостью (примерно 70–80%). Для БР также, как правило, характерен более ранний возраст начала заболевания и более высокий риск рецидива [3]. Препараты лития, которые являются основой лечения БР, относятся к дополнительным препаратам второй линии при БДР, в то время как антидепрессанты, являющиеся препаратами первой линии лечения БДР, имеют сомнительную клиническую эффективность при БР и могут оказывать неблагоприятные эффекты [4]. Дифференциальная диагностика БДР и БР обычно осложняется тем, что при БР депрессивный эпизод часто является его первым клиническим проявлением [5, 6] и почти у 40% пациентов с БР первоначально ошибочно диагностируется БДР [7], вследствие чего в качестве первой линии лечения назначается монотерапия антидепрессантами, которая может усугубить исход БР [8, 9].

За последние годы накапливается всё больше доказательств роли иммунной дисрегуляции в расстройствах настроения [10–13] с акцентом на системе воспалительного ответа (СВО), что свидетельствует о том, что активацию СВО следует рассматривать в качестве одного из основных патогенетических факторов расстройств настроения [14]. Более того, было показано, что активация СВО с избыточной продукцией цитокинов, регулирующих воспаление, влияет на различные механизмы, связанные с настроением, эмоциями и познанием, включая нейротрансмиссию, активацию микроглии, дисрегуляцию оси гипоталамус-­гипофиз-надпочечники (ГГН) и пластичность мозга [15–17] (суммированы на рис. 1).

Рисунок 1. Патофизиологические механизмы, вовлечённые в расстройства настроения.

А. Ось ГГН. При воспалении в ответ на провоспалительные цитокины (особенно IL-2, IL-6, TNF-α и IFN-α) повышается секреция кортикотропин-­рилизинг-гормона (КРГ), адренокортикотропного гормона (АКТГ) и кортизола [157, 158]. Обычно глюкокортикоиды затем действуют по принципу отрицательной обратной связи на воспалительный ответ [159] для предотвращения неблагоприятных эффектов гиперпродукции медиаторов воспаления. Однако в случае длительного воспаления (i) хронически высокие уровни глюкокортикоидов вызывают резистентность оси ГГН к их влиянию, что приводит к нарушению нормального ингибирования провоспалительных сигнальных путей по принципу обратной связи [160]; (ii) сами провоспалительные цитокины тормозят экспрессию, транслокацию в ядра клеток и последующие эффекты активации глюкокортикоидных рецепторов, тем самым ослабляя механизм отрицательной обратной связи оси ГГН и способствуя дальнейшему повышению уровня кортизола [161]. Соответственно, повышенный уровень кортизола, устойчивый к регуляторной обратной связи оси ГГН, является одним из наиболее воспроизводимых маркеров расстройств настроения [62]. Б. Микроглия. Нейровоспаление может индуцировать активацию микроглии. В физиологических условиях микроглия контролирует целостность синапсов [162], удаляет апоптотические и некротические клетки и способствует поддержанию гомеостаза в синапсах [163]. В свою очередь, активация микроглии усиливает врождённый иммунный ответ за счёт секреции провоспалительных цитокинов, таких как TNF-α, IL-1β и IL-6 [164], увеличивая тем самым продукцию реактивных форм кислорода (РФК) и азота [165]. По-видимому, на настоящий момент дуалистическая классификация активации микроглии не полностью отражает широкий спектр её состояний и функций при развитии, пластичности, старении и заболеваниях нервной системы [166], поэтому необходимы дальнейшие исследования для уточнения роли микроглии в расстройствах настроения. Длительная активация микроглии индуцирует патологические механизмы апоптоза нейронов, разрушающие функционирующие нейронные пути и препятствующие построению новых путей, что может проявляться снижением пластичности нейронов и количества межнейронных связей [167], приводя к субоптимальному функционированию мозга и дезадаптивному поведению [168, 169]. Следует отметить, что активация микроглии при расстройствах настроения, несмотря на её связь с депрессивной психопатологией, может также играть защитную роль, противодействуя разрушительному влиянию на мозг не установленных к настоящему времени повреждающих факторов, как это наблюдается при некоторых воспалительных заболеваниях мозга [170]. Усиление активации микроглии в сочетании с высокими уровнями IL-6 и TNF-α наблюдается при эпизодах мании и депрессии [171]. ПЭТ-исследования связывания белка-­транслокатора с молекулярной массой 17 кДа (TSPO) подтвердили наличие активации микроглии как во время острых эпизодов болезни, так и в эутимии [93, 172, 173]. Более того, было обнаружено, что активация микроглии ассоциирована с когнитивными нарушениями [174], тяжестью депрессии [175] и самоубийством [176], что согласуется с посмертными данными о более высокой плотности активированной микроглии у пациентов с расстройствами настроения, умерших в результате самоубийства [177]. Ингибирование активации микроглии с помощью противовоспалительного препарата широкого спектра действия миноциклина приводит к улучшению нейропластичности и нормализации функционирования кинуренинового пути в моделях депрессии на животных [153, 154], а у резистентных к лечению пациентов с повышенными уровнями периферических маркеров воспаления [155] он оказывает антидепрессивное действие. В. Пластичность. При развитии воспаления происходит подавление синаптической пластичности, обучения и памяти [178]. Провоспалительные цитокины влияют на доступность нейротрофического фактора мозга (BDNF), который является основным фактором, ответственным за структурное и функциональное поддержание клеток мозга [179]. Изменение уровней BDNF при депрессии широко описано в литературе, и, по некоторым предположениям, оно может лежать в основе изменений поведения и настроения, наблюдаемых при этом расстройстве [180]. Другим маркером нейропластичности является белок S100B, эффекты которого зависят от его концентрации. Концентрации данного вещества на уровне наномолей ассоциированы с активацией роста и дифференцировки нейронов и астроцитов, тогда как концентрации на уровне микромолей вызывают апоптоз клеток, могут быть нейротоксичными и стимулировать экспрессию провоспалительных цитокинов [181]. Высокие сывороточные уровни S100B были отмечены при больших депрессивных и маниакальных эпизодах, но не при расстройствах настроения в эутимическом состоянии, что указывает на вовлечение глии в патогенез расстройств настроения [182]. Г. Кинурениновый путь. Провоспалительные цитокины (в частности, интерлейкин (IL)-2, фактор некроза опухоли (TNF)-α и интерферон (IFN)-δ) стимулируют превращение триптофана в кинуренин, активируя индоламин-2,3-диоксигеназу (ИДО) [183, 184]. Этот механизм приводит к истощению запасов триптофана и последующему снижению уровня серотонина [185]. Кроме того, при метаболизме кинуренина происходит образование 3-гидроксикинуренина (3-HK) и хинолиновой кислоты (QUIN) или кинуреновой кислоты (KA) [185]. В то время как KA обладает нейропротекторным эффектом, являясь конкурентным антагонистом глутаматных рецепторов NMDA, 3-HK и QUIN, по-видимому, оказывают нейротоксическое действие [186]. Более того, было показано, что IL-6 и TNF-α непосредственно ускоряют разрушение серотонина, способствуя его высвобождению и превращению в 5-гидроксииндолуксусную кислоту [187, 188]. Следует отметить, что серотонинергические нарушения являются хорошо известной особенностью патофизиологии расстройств настроения [189, 190], при которых наблюдается относительное снижение стимуляции серотониновых рецепторов в коре головного мозга во время депрессии [191] и чрезмерная активация кинуренинового пути, который, по-видимому, поляризован в сторону своей нейротоксической ветви, что способствует снижению доступности серотонина [192, 193]. Кроме того, TNF-α, IL-8, IFN-γ и активация кинуренинового пути ассоциированы с изменением микроструктуры белого вещества при расстройствах настроения [127–130], фенотипом, связанным с ответом на лечение антидепрессантами [101, 131, 132], когнитивными нарушениями [133], воздействием неблагоприятного детского опыта [134, 135] и тяжёлой депрессивной психопатологией [136]. Влияние маркеров воспаления на белое вещество также может быть одним из факторов, обусловливающих связь микроструктуры мозга с депрессией, что наблюдается и при депрессивных синдромах, вторичных по отношению к заболеваниям, сопровождающимся усилением системного воспаления [194].

При непосредственном поиске специфических биомаркеров активации СВО при расстройствах настроения имеющиеся результаты исследований, по-видимому, сходятся в общих представлениях о наличии изменений как врождённого, так и приобретённого иммунитета с повышенной экспрессией генов воспаления в клетках крови и повышенными сывороточными уровнями как провоспалительных, так и противовоспалительных цитокинов. На сегодняшний день немногие исследования пытались дифференцировать БДР и БР на основании различий в иммунном статусе. Однако понимание отличий иммунных профилей, характерных для этих двух расстройств, имеет первостепенное значение для обеспечения точной дифференциальной диагностики и разработки персонализированных стратегий лечения.

Таким образом, целью данного описательного обзора является критический анализ современной литературы, касающейся нарушений иммунитета и СВО, с акцентом на наиболее изученные биомаркеры, такие как С-реактивный белок (СРБ), показатели клинического анализа крови, про- и противовоспалительные цитокины, хемокины, экспрессия генов в моноцитах и детерминация субпопуляций Т-лимфоцитов. Мы кратко суммируем согласующиеся результаты исследований, касающихся отдельно пациентов с БДР и БР, чтобы обеспечить некоторую вводную информацию для последующего детального рассмотрения работ, использующих эти маркеры для дифференцирования БДР и БР.

Методы

Мы провели поиск статей, опубликованных до декабря 2022 года, в базах данных PubMed и ScienceDirect. Поиск ограничивался статьями, написанными на английском языке. Мы включали оригинальные исследования, обзоры и мета-анализы, изучающие роль СРБ, показателей клинического анализа крови, цитокинов и хемокинов, экспрессии генов и популяций иммунных клеток при расстройствах настроения, уделяя особое внимание статьям, непосредственно сравнивающим БДР и БР. Мы включали только статьи в рецензируемых изданиях; прочие типы литературы исключались. В связи с многогранностью вопроса исследования критерии включения были несистематическими, и в обзор включались статьи, найденные как в результате поисковых запросов, так и в списках литературы отобранных статей. Все рисунки были подготовлены с помощью приложения BioRender.

C-реактивный белок

СРБ — это пентамерный белок острой фазы, концентрация которого в крови повышается в ответ на активацию врождённого гуморального иммунитета при широком спектре острых и хронических воспалительных заболеваний [18]. СРБ вырабатывается гепатоцитами под действием секретируемого макрофагами и Т-лимфоцитами IL-6 и играет главную роль во врождённом иммунитете в качестве раннего защитного механизма [19]. Обычно СРБ свободно не пересекает гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), однако в случае воспаления он может проходить через него и оказывать воздействие на ЦНС [20, 21]. Более того, СРБ сам по себе, по-видимому, вызывает нарушение ГЭБ путём связывания с некоторыми лигандами (например, Fc гамма-­рецепторами, CD16, CD32), экспрессируемыми в астроцитах и эндотелиальных клетках [22]. В контексте расстройств настроения в различных мета-анализах изучался уровень СРБ при БДР и БР.

БДР. При БДР кумулятивный мета-анализ подтвердил более высокий средний уровень СРБ у пациентов по сравнению с контрольной группой [23] с умеренной гетерогенностью (Q = 51, p < 0,0001, I2 = 62%). В мета-анализе 5 исследований, включавших 179 пациентов и 210 здоровых лиц, у пациентов с первым эпизодом БДР, не получавших лекарственных препаратов [24], был обнаружен более высокий уровень CРБ (g = 0,53, 95% ДИ = 0,24–0,82, P < 0,001). Интересно, что в недавнем исследовании уровень циркулирующего в крови СРБ положительно коррелировал с уровнями СРБ и рецепторов/антагонистов цитокинов в спинномозговой жидкости (СМЖ), а также c тяжестью симптомов депрессии у пациентов с наиболее высокими уровнями СРБ [20].

БР. Мета-анализ, включавший 23 оригинальных исследования, в которых принимали участие 1737 пациентов с БР и 81932 здоровых лиц, показал, что при БР концентрация СРБ выше [25]. При выделении подгрупп по биполярным состояниям настроения было обнаружено, что концентрация СРБ умеренно повышена у людей с депрессивным эпизодом (g = 0,67, 95% ДИ = 0,23–1,11; p = 0,003; 11 исследований, 408 пациентов против 955 здоровых лиц) и эутимией (g = 0,65, 95% ДИ = 0,40–0,90; p < 0,0001; 17 исследований, 829 пациентов против 79808 здоровых лиц) и более существенно возрастает во время мании (g = 0,87, 95% ДИ = 0,58–1,15; p < 0,0001; 14 исследований, 500 пациентов против 1169 здоровых лиц). Степень повышения концентрации СРБ не была связана с тяжестью симптомов, а концентрация СРБ была выше у пациентов, не принимавших психофармакологические препараты. Наконец, было обнаружено, что концентрация СРБ снижается после окончания депрессивного или маниакального эпизода. В другом мета-анализе, основанном на 37 исследованиях, включавших 2215 пациентов с БР и 3750 здоровых лиц [26], был обнаружен повышенный уровень СРБ при БР по сравнению со здоровыми лицами (g = 0,70, 95% ДИ = 0,31–1,09). Если рассматривать эутимические, депрессивные и маниакальные эпизоды отдельно, то СРБ был повышен как во время депрессивных, так и во время маниакальных эпизодов, но не в эутимии. Мета-регрессия показала, что на уровень СРБ влияют пол (g = –0,02, p = 0,021) и продолжительность болезни (g = –0,116, p = 0,046), а мета-анализ 51 исследования показал прямую взаимосвязь между СРБ и депрессией (g = 0,22, 95% ДИ = 0,15, 0,28, p < 0,001) при наличии значительной гетерогенности [27].

БДР против БР. Ни один мета-анализ не исследовал различия в уровнях СРБ между БДР и БР, однако в настоящее время появляется всё больше литературы по данному вопросу. У пациентов с депрессией на фоне БР (n = 191) скорректированное ОШ воспаления (СРБ > 3 мг/л) составило 1,44 (95% ДИ = 0,6–3,4), а у пациентов с униполярной депрессией (n = 332) скорректированное ОШ воспаления составило 0,25 (95% ДИ = 0,1–0,6) [28]. Во время острых эпизодов мании или депрессии уровень СРБ при БР (n = 176) был значительно выше по сравнению с БДР (n = 86). В фазе ремиссии после лечения уровень СРБ был сопоставим в группах пациентов с этими двумя диагнозами (p = 0,726). Предиктивный анализ для дифференциации биполярных и униполярных депрессивных эпизодов на основе уровня СРБ во время острых эпизодов достиг площади под кривой (ППК) 0,676, а чувствительность и специфичность составили 0,636 и 0,737, соответственно [29]. Предиктивное исследование показало, что использование СРБ совместно с возрастом, прямым билирубином, лактатдегидрогеназой и свободным трийодтиронином позволяет различить пациентов подросткового возраста с БДР (n = 160) и БР (n = 101) со сбалансированной точностью 73% и ППК 0,78 [30]. У пациентов с БР чаще отмечался повышенный уровень СРБ, чем у пациентов с БДР (47,4% против 36,5%, соответственно) [31]. Уровень СРБ 6,21 мг/л был предложен в качестве порогового, который позволяет отличить БДР от БР-II как в депрессивном, так и в эутимическом состоянии [32].

СРБ: Полученные данные свидетельствуют о том, что при БР по сравнению с БДР наблюдаются более значительные изменения уровня СРБ. Однако эти изменения не являются стабильными, и уровень СРБ варьирует в зависимости от фазы заболевания. Кроме того, последние данные свидетельствуют о том, что детская травма играет определённую роль в активации СВО [33].

Показатели клинического анализа крови

Соотношения показателей клинического анализа крови, как минимум индекс соотношения нейтрофилов и лимфоцитов (ИСНЛ), индекс соотношения тромбоцитов и лимфоцитов (ИСТЛ) и индекс соотношения моноцитов и лимфоцитов (ИСМЛ), являются недорогими и воспроизводимыми маркерами активации СВО [34]. Было обнаружено, что значения этих индексов коррелируют с общепризнанными маркерами воспаления, такими как СРБ и IL-6 [35], и в меньшей степени подвержены влиянию сопутствующих заболеваний, чем абсолютные значения количества нейтрофилов, тромбоцитов или лимфоцитов [36]. Нейтрофилы играют важнейшую роль в первой линии иммунной защиты, регулируя врождённый ответ посредством фагоцитоза, апоптотического действия, хемотаксиса, окислительного стресса и секреции медиаторов воспаления [37]. Тромбоциты являются неспецифическим маркером воспаления первой линии, опосредующим привлечение нейтрофилов и макрофагов и их эффекторные функции. Активация тромбоцитов опосредована серотонином, дофамином, глутаматом, цитокинами и P-селектином, и все эти вещества играют важную роль при психических расстройствах [38]. Количество моноцитов в периферической крови может рассматриваться как признак хронического воспаления и может быть косвенным маркером активации микроглии в ЦНС, моноцитоз, по-видимому, связан с увеличением количества активированной микроглии в головном мозге [39, 40]. Наконец, лимфоциты в основном участвуют в реакциях приобретённого иммунитета. Гуморальный ответ (синтез антител) опосредуется В-лимфоцитами, в то время как клеточный иммунный ответ осуществляют Т-клетки, которые могут проявлять регуляторную (противовоспалительную), провоспалительную или защитную функцию [41]. Вышеописанные соотношения количества клеток используются в качестве биомаркеров воспаления как при общетерапевтической, так и при нервно-­психической патологии [42–44].

БДР. Один мета-анализ, посвящённый БДР, показал, что у пациентов с данной патологией по сравнению с контрольной группой здоровых лиц был более высокий ИСНЛ (стандартизированная разность средних, СРС = 0,670; p = 0,028; I² = 89,931%) [42].

БР. У пациентов с биполярным расстройством по сравнению со здоровыми лицами были выше значения ИСНЛ (7 исследований, 693 БР vs 641 здоровых, СРС = 0,672; p < 0,001; I² = 82,4%) и ИСТЛ (4 исследования, 431 БР vs 368 здоровых, СРС = 0,425; p = 0,048; I² = 86,53%). Анализ подгрупп показал влияние фазы БР на общую оценку: исследования, включающие испытуемых в маниакальной или любой фазе БР, показали значительно более высокие значения ИСНЛ и ИСТЛ по сравнению со здоровыми лицами, тогда как среди исследований, включающих только испытуемых с БР в эутимии, этот эффект не был значимым. Маниакальная фаза БР неизменно ассоциируется с повышением уровня нейтрофилов, иногда в сочетании со снижением уровня лимфоцитов [45]. Менее согласующиеся результаты были получены в отношении пациентов с БР в эутимии, которые, по-видимому, имеют более низкое значение ИСНЛ, чем пациенты в маниакальной фазе.

БДР против БР. В единичных исследованиях сравнивалось количество клеток крови при БР и БДР. В недавнем крупномасштабном поперечном исследовании, включавшем 16174 китайских пациента с аффективными расстройствами, у пациентов с БР, по сравнению с пациентами с БДР, были выше значения ИСНЛ и ИСМЛ и ниже значения ИСТЛ, хотя значения ИСМЛ являлись фактором риска как для БДР, так и для БР [46, 47]. Однако пациенты с биполярным расстройством были моложе, чем пациенты с БДР, и значения ИСТЛ были в существенной степени ассоциированы с возрастом. Напротив, в поперечном исследовании с использованием данных электронных медицинских карт 13888 пациентов психиатрического профиля не было обнаружено различий между значениями ИСНЛ при биполярном аффективном расстройстве и депрессии после исключения влияния других переменных [48].

Хотя лишь немногие исследования непосредственно сравнивали БДР и БР, имеющиеся данные согласуются с данными по СРБ, демонстрируя более значительную активацию СВО при БР по сравнению с БДР. Изменённое значение ИСТЛ при БР предполагает более выраженную дисфункцию эндотелия, что может повлиять на перемещение периферических маркеров воспаления в головной мозг [49].

Показатели клинического анализа крови:

Результаты, полученные в ходе мета-анализов и отдельных исследований, сравнивающих соотношения показателей клинического анализа крови, также последовательно подтверждают, что у пациентов с расстройствами настроения наблюдается активация СВО по сравнению со здоровыми лицами. Помимо этого, растущее количество исследований свидетельствует о более значительной активации СВО у пациентов с БР по сравнению с пациентами с БДР и, что интересно, о ещё более интенсивной активации у пациентов с БР в маниакальной фазе по сравнению с депрессивной.

Более выраженные нарушения ИСТЛ при БР по сравнению с БДР позволяют предположить, что в патогенезе БР в большей степени задействованы адгезивные свой­ства и проницаемость эндотелия.

Цитокины и хемокины

Цитокины — это небольшие свободные и связанные с мембраной белки, которые действуют как сигнальные молекулы, регулирующие функционирование иммунных клеток и воспаление [50]. Цитокины вырабатываются как иммунными (например, макрофагами, лимфоцитами, тучными клетками), так и неиммунными клетками (например, паренхиматозными, эндотелиальными и эпителиальными клетками, фибробластами, адипоцитами и стромальными клетками), причём один и тот же цитокин может вырабатываться многочисленными типами клеток [51]. В головном мозге цитокины вырабатываются микроглией, астроцитами, эндотелиальными клетками и нейронами [52]. Кроме того, цитокины с периферии могут влиять на воспалительные процессы в мозге несколькими путями, включая гуморальный (проходя через ГЭБ), нейрональный (с помощью стимуляции блуждающего нерва) и клеточный (за счёт привлечения лейкоцитов в мозг) [53]. Физиологически цитокины участвуют в развитии мозга и поддерживают целостность нейронов, нейрогенез и синаптическое ремоделирование [54]. Цитокины также могут способствовать поведенческим изменениям, влияя на нейронные связи и системы нейротрансмиттеров [55].

Хемокины — это группа секретируемых белков семейства цитокинов, участвующих в миграции клеток. Стимулируя миграцию клеток, они играют важнейшую роль в иммунном контроле и воспалительных реакциях. Их функция может быть гомеостатической или воспалительной, а иногда и двой­ной. Гомеостатические хемокины экспрессируются на постоянном уровне и необходимы для базальной миграции иммунных клеток в стабильном состоянии, в то время как воспалительные хемокины экспрессируются под контролем провоспалительных факторов, привлекают иммунные клетки к месту воспаления [56, 57], вызывают высвобождение провоспалительных медиаторов и помогают контролировать фенотипическую поляризацию Т-хелперов (Th)1/Th2/Th17 [58].

Как указывалось выше, изменения в активации СВО параллельны колебаниям настроения во время острых эпизодов болезни. При этих эпизодах активации СВО наблюдается повышение уровня как провоспалительных, так и противовоспалительных цитокинов. Лечение антидепрессантами может повысить активность противовоспалительных цитокинов, способствуя возвращению к эутимии. Однако изменения в работе иммунной системы были зарегистрированы и у пациентов в эутимии, что свидетельствует о персистирующей активации СВО, при этом некоторые изменения в уровнях цитокинов становятся заметными во время рецидива симптомов, а другие сохраняются независимо от фазы заболевания.

Несмотря на то что было проведено несколько исследований, посвящённых изучению иммунных/воспалительных маркеров при депрессии и различных состояниях настроения, сложно составить целостную картину из-за противоречивых результатов по множеству исследованных цитокинов/хемокинов и их растворимых рецепторов (см. табл. 1). Большинство исследований, посвящённых изучению этих маркеров при униполярной и биполярной депрессии, фокусировались лишь на небольшом количестве конкретных цитокинов/хемокинов, и эти исследования очень различаются между собой. Также в некоторых из них были получены противоречивые результаты.

В этом обзоре мы сосредоточимся лишь на нескольких цитокинах и хемокинах, а именно IL-6, TNF, IL-10, IL-4, CCL2 и IL-8, по которым имеются согласующиеся данные литературы. Далее мы рассмотрим те немногие исследования, которые непосредственно сравнивали БДР и БР с оценкой более широкого спектра цитокинов и хемокинов.

Провоспалительные цитокины IL-6 и TNF-α

БДР. Недавний мета-анализ 82 исследований, в которых приняли участие 6010 человек (3212 человек с БДР и 2798 здоровых лиц), показал, что у пациентов с БДР по сравнению с контрольной группой наблюдается систематическое повышение уровня провоспалительных цитокинов IL-6 (g = 0,621; P < 0,001) и TNF-α (g = 0,638; P < 0,001) [59]. Интересно, что различные профили биомаркеров могут быть связаны с подтипами БДР: повышенный уровень TNF — при атипичной депрессии (характеризующейся, согласно DSM-5, более высокой реактивностью на стрессовые факторы окружающей среды) [60], различные уровни — при меланхолической депрессии [59], менее реагирующей на факторы окружающей среды и с более выраженной активацией оси ГГН, которая может влиять на периферические уровни маркеров воспаления [61, 62, 63]. Повышенный уровень TNF-α в плазме крови был обнаружен у пациентов с атипичной депрессией [60], но не у пациентов с меланхолической депрессией [59]. Эти данные согласуются с гипотезой о том, что меланхолическая депрессия ассоциирована с повышенной активностью оси ГГН, которая снижает уровень воспаления [61, 62].

БР. Исследования, непосредственно сравнивающие различные фазы БР, показали одинаково высокие уровни TNF-α [64, 65]. Что касается IL-6, то более высокие уровни были обнаружены у пациентов в мании/гипомании, а не у пациентов в депрессии и эутимии. Однако в литературе нет полной ясности относительно связи IL-6 с фазами БР [66], поскольку также сообщается как о значительном снижении уровня IL-6 [64] у пациентов в мании по сравнению с пациентами в депрессии, так и об отрицательных результатах исследования различий между фазами [65, 67].

Различные исследования также были посвящены рецепторам TNF и показали, что уровень sTNFR1 выше как в обеих фазах БР, так и в эутимическом состоянии по сравнению с депрессивным состоянием [68, 69]. Кроме того, более высокие уровни sTNFR80 [70] были обнаружены у пациентов в мании/гипомании, но не у пациентов в депрессии и эутимии. Наконец, сообщалось о связи между этими маркерами и депрессивными и маниакальными симптомами [66]. В целом, недавние независимые мета-анализы свидетельствуют о наличии общего воспалительного профиля для депрессивной и маниакальной фаз, характеризующегося высокими концентрациями IL-6 и TNF-α [26, 66, 71, 72].

У пациентов в эутимии выявляется как повышение, так и снижение уровня данных маркеров. Результаты систематических обзоров и мета-анализов показали устойчивое повышение IL-6 [73] и неизмененные уровни TNF-α [73, 74], в то время как в отношении sTNFR1 были получены противоречивые данные [72, 73, 74].

Противовоспалительные/регуляторные цитокины IL-10 и IL-4

БДР. Неоднократно сообщалось о более высоких уровнях IL-10 у пациентов с БДР по сравнению со здоровыми людьми [59]. Более того, уровни IL-10 были значимо изменены у пациентов, принимавших антидепрессанты, но не у тех, кто антидепрессантов не получал. Это наводит на мысль, что приём антидепрессантов может способствовать IL-10-опосредованной иммуносупрессии и уменьшать выраженность воспаления.

БР. О повышении уровней других противовоспалительных цитокинов, кроме IL-4, при БР практически не сообщалось. Что касается IL-4, то неоднократно сообщалось о повышении уровня данного цитокина во время маниакальных фаз [71, 72, 75].

Исследования, напрямую сравнивавшие разные фазы, продемонстрировали значительное повышение уровней IL-4 [64] у пациентов в маниакальном состоянии по сравнению с пациентами в депрессивном состоянии, а также у пациентов в эутимическом состоянии по сравнению со здоровыми лицами [76].

Наконец, сообщалось, что у пациентов в различных фазах БР уровень IL-10 был одинаков, однако при этом он был выше, чем в контрольной группе здоровых лиц [67].

Хемокины CCL2 и IL-8

БДР. Существуют доказательства изменений уровня хемокинов при БДР. При БДР наблюдались повышенные периферические уровни CCL2 [59].

Аналогично сообщалось и о повышении периферических [77, 78] и центральных [79] уровней IL-8, однако данные по IL-8 не столь однозначны, возможно вследствие возрастных влияний и эффектов лекарственных препаратов, о чем свидетельствуют более высокие уровни у женщин, но не у мужчин [80]. Мета-анализ показал, что периферические уровни IL-8 были значительно снижены при первом эпизоде БДР у пациентов, не принимавших ранее препаратов, по сравнению с контрольной группой [24].

БР. К наиболее воспроизводимым результатам при БР относятся: повышенные уровни CCL2 [68, 81] и IL-8 [82] у пациентов в депрессивной фазе БР по сравнению с здоровыми людьми [83] и пониженные [68] уровни IL-8 у пациентов в маниакальной фазе по сравнению со здоровыми людьми. Кроме того, хотя в отношении уровня IL-8 в периферической крови у пациентов в эутимии изменений выявлено не было, в этой же группе обнаружено повышение уровня IL-8 в СМЖ [84].

БДР против БР

Лишь немногие исследования, в которых использовались как традиционные методики, так и методики машинного обучения, рассматривали цитокины и хемокины в качестве возможных инструментов для дифференцирования БР и БДР. Используя логистическую регрессию методом эластичной сети с исключением переменных, мы недавно показали, что БР можно предсказать по уровням нескольких цитокинов и хемокинов, включая TNF-α, CCL3, CCL4, CCL5 и CCL11, в то время как БДР предсказывается в основном по уровням IL-4, IL-6 и IL-10 с чувствительностью 79% и специфичностью 99% [83].

При использовании аналогичного подхода уровни IL-6 и IL-10 в исследуемой когорте были ассоциированы с БР с чувствительностью 0,77 и специфичностью 0,76, тогда как при оценке воспроизводимости результатов на другой когорте пациентов было подтверждено диагностическое значение только IL-10, а также были выявлены иные предикторы — TNF-α, CCL3 и CCL11 [85].

Кроме того, с использованием метода иерархической логистической регрессии в качестве предикторов, позволяющих с точностью 98,1% определить наличие БР, были определены повышение уровней IL-6 и sTNFR2 и снижение уровня TNF-α [86].

При использовании 10 исходных анализируемых признаков и проведении комплексного отбора признаков с помощью многомерного обёрточного метода, метода опорных векторов с линейным ядром и кросс-валидацией по отдельным объектам было показано, что по уровням IL-4 и IL-10 можно различить пациентов с БР и БДР с чувствительностью 62% и специфичностью 66% [87].

Цитокины и хемокины

Исследования цитокинов и хемокинов у пациентов с расстройствами настроения характеризуются большой неоднородностью, что отражает техническую неоднородность используемых методов их определения, внутреннюю гетерогенность двух расстройств с влияниями массы тела и детских травм на уровень цитокинов, эпизодический характер течения этих заболеваний и различные эффекты медикаментозного лечения. Таким образом, на основании исследований цитокинов/хемокинов очень сложно сделать выводы о различиях между БДР и БР.

И для БДР, и для БР характерно повышение уровней про- и противовоспалительных цитокинов. Исследования, непосредственно сравнивающие БР и БДР, показывают более высокие уровни некоторых хемокинов (CCL3 и CCL11 — в двух исследованиях) при БР по сравнению с БДР; также при БР изменяется уровень хемокина IL-8, что свидетельствует о более активной миграции клеток при БР.

Экспрессия генов моноцитов

Моноциты/макрофаги являются важными продуцентами про- и противовоспалительных цитокинов и хемокинов. Экспрессия генов моноцитов, регулирующих воспалительные процессы, у пациентов с БР и БДР была изучена в целом ряде исследований [88]. Эти исследования не были узко направлены на оценку экспрессии генов, кодирующих провоспалительные молекулы (таких как гены IL-1, IL-6, CCL2, CCL20, TNF и т. д.), но также изучали и гены, играющие роль в дифференцировке, апоптозе, функции митохондрий и липидном обмене клеток (такие как BAX, BCL10, EGR1, EGR2, NR1H3, ABCA1, ABCG1, MVK и HMOX). При проведении полногеномного анализа было обнаружено, что экспрессия всех этих генов у здоровых людей и пациентов с БДР и БР отличается.

БДР. У пациентов с БДР моноциты демонстрируют аномальную экспрессию генов, которые регулируют пути, вовлечённые в апоптоз, развитие, обмен липидов и окислительно-­восстановительные реакции, что позволяет предполагать наличие митохондриальной дисфункции и раннее старение клеток.

Однако, у пациентов с детской травмой в анамнезе и/или в возрасте старше 30 лет наблюдается дополнительное повышение экспрессии различных непосредственно связанных с воспалением генов, участвующих в регуляции СВО, которая осуществляется посредством экспрессии ряда стимулирующих и ингибирующих генов, в том числе, например, IL-6, IL-1, CCL20, CXCL2, DUSP2 и TNFAIP3 [14].

У более молодых пациентов в возрасте до 30 лет с первым эпизодом депрессии лёгкой степени без признаков тревоги была обнаружена даже сниженная экспрессия этих генов, связанных с воспалением [89].

БР. Сообщалось об увеличенном количестве циркулирующих моноцитов в маниакальной и депрессивной фазах БР [90]. В этих моноцитах наблюдается повышенная экспрессия ряда связанных с воспалением генов, участвующих в регуляции СВО, которая осуществляется посредством экспрессии тех же стимулирующих и ингибирующих генов, что и при БДР.

В периоды эутимии при БР повышение экспрессии генов воспаления в моноцитах отсутствует [91], а в одной из работ сообщается о снижении экспрессии таких генов по сравнению со здоровыми лицами [92].

Кроме того, при исследовании маниакальной и депрессивной фаз БР с применением позитронно-­эмиссионной томографии (ПЭТ) для оценки состояния микроглии выявляется её активация с усилением ПЭТ-сигнала в нескольких областях, включая поясную кору и гиппокамп [93].

БДР против БР. Хотя ни в одном исследовании не проводилось прямое сравнение экспрессии генов моноцитов пациентов с БДР и пациентов с БР, в одной из работ изучалась экспрессия TREM-1 и PU.1 в моноцитах пациентов с депрессией с меланхолическими чертами и пациентов с БР в активной фазе по сравнению с контрольной группой здоровых лиц [94]. TREM-1 представляет собой связанную с мембраной молекулу, играющую важную роль в регуляции воспаления [95], а PU.1 — транскрипционный фактор, принимающий участие в регуляции развития и дифференцировки моноцитов/макрофагов [96].

Экспрессия гена TREM-1 моноцитами была значительно повышена у пациентов с БР, в то время как у пациентов с БДР наблюдалась только тенденция к гиперэкспрессии TREM-1. Напротив, экспрессия гена PU.1 была повышена в моноцитах пациентов с БДР, тогда как в моноцитах пациентов с БР этого не отмечалось.

Экспрессия генов моноцитов:

Имеющиеся доказательства демонстрируют наличие активации моноцитов как на периферии, так и в головном мозге при обоих расстройствах. Исследования экспрессии генов моноцитов свидетельствуют о том, что при БР моноциты более вовлечены в регуляцию воспаления, чем при БДР, при этом моноциты пациентов с БДР более вовлечены в регуляцию развития и дифференцировки.

Популяции Т-клеток

Были проведены обширные исследования субпопуляций Т-хелперов, участвующих в регуляции воспалительного ответа при расстройствах настроения (табл. 2). Т-клетки задействованы в механизмах приобретённого иммунитета, вместе с NK-клетками они участвуют в клеточно-­опосредованном иммунном ответе и регулируют его. Однако роль моноцитов/макрофагов и Т-хелперных клеток в ЦНС не ограничивается регуляцией иммунного и воспалительного ответа, но также включает регуляцию нейрогенеза [97]; кроме того, было показано, что они играют роль в поддержании когнитивных функций [98], обучении и поведении [99]. Наличие приобретённого и врождённого иммунитета, а также способность клеток перемещаться через ГЭБ необходимы для поддержания и восстановления головного мозга в физиологических условиях, при некоторых заболеваниях головного мозга эти процессы нарушаются [100]. Между нейронами и лейкоцитами существует взаимодействие, влияющее на функции и структуру мозга при расстройствах настроения [101]. Хотя эта область исследований ещё только начинает развиваться, немногочисленные имеющиеся работы позволяют предположить, что при расстройствах настроения иммунные клетки влияют на микроструктуру белого вещества мозга [102–104] и, в свою очередь, подвержены воздействию фармакологического лечения и частично опосредуют влияние препаратов на головной мозг [103]. Таким образом, результаты этих исследований поддерживают идею поиска новых перспективных биомаркеров на основе изучения состава и степени активации циркулирующих в крови иммунных клеток. С этой точкой зрения согласуется и наблюдаемое посмертно аномальное скопление Т-лимфоцитов в головном мозге пациентов с различными расстройствами настроения [105]. Как посмертные, так и прижизненные (на основе визуализирующих методов) исследования мозга также свидетельствуют об активации микроглии у пациентов с расстройствами настроения [39]. Наконец, преждевременное старение наблюдалось как при БР (увеличение доли Т-клеток на поздних стадиях дифференцировки и снижение доли активированных Т-клеток после стимуляции), с наличием связи между признаками старения и количеством эпизодов [106], так и при БДР, особенно у пациентов, подвергшихся неблагоприятным воздействиям в детстве, которые демонстрируют более выраженные признаки воспаления [14] и экспансию стареющих Т-клеток памяти [107].

БДР

Th1/Th2: Сообщалось о повышении соотношения Th1/Th2 в периферической крови пациентов с БДР [108], а также о снижении количества Th2-клеток [91]. Однако недавний мета-анализ показал снижение процентного содержания как Th1, так и Th2 [109]. В фазе ремиссии количество Т-клеток, по-видимому, остаётся неизменным, но пролиферативный статус этих клеток in vitro снижается. Кроме того, Т-клетки подвергаются апоптозу для предотвращения неконтролируемой пролиферации, что позволяет предположить, что Т-клетки могут адаптироваться к БДР [110].

Th17. Высокий уровень Th17-клеток отмечается при тяжёлых формах БДР, характеризующихся высокими баллами по шкалам депрессии и высоким риском суицида [111]. Однако при менее тяжёлых формах количество Th17 в норме, и в целом для пациентов с БДР характерно нарушение созревания Th17-клеток (а также Th2-клеток и NK-клеток) и снижение сывороточного уровня фактора дифференцировки Т-клеток IL-7 и маркера активации Т-клеток sCD25 [112].

Регуляторные Т-клетки. Сообщения о снижении уровня регуляторных клеток касаются различных популяций, включая естественные Т-регуляторные клетки (Treg) [108, 113, 114] и NK-регуляторные клетки [115]. Этот дефицит сопровождается повышением уровня моноцитов, что является признаком хронического низкоинтенсивного воспаления [107]. Терапия антидепрессантами увеличивает количество регуляторных Т-клеток [107].

Цитотоксические клетки. Недавний мета-анализ не выявил различий между пациентами с расстройствами настроения и контрольной группой в отношении CD8-клеток. Кроме того, сообщалось о более высоком абсолютном количестве NK-клеток, но не наблюдалось различий в их относительном (процентном) количестве [109].

БР

Th1/Th2: Хотя в отношении популяций клеток Th1 [116] и Th2 [92] сообщались противоречивые данные: выявлялось как повышение Th1 и Th2, так и отсутствие различий [90] по сравнению с контрольной группой, недавний мета-анализ показал, что при БР наблюдается дисбаланс между Th1 и Th2 со сдвигом в сторону Th2 [117].

Th17. Более десяти лет назад сообщалось о более высоких уровнях активированных CD3+ Т-клеток как у пациентов с симптомами, так и пациентов с БР в эутимии по сравнению со здоровыми людьми [118], в том числе описывалось и повышение Th17-клеток [119]. У пациентов с БР в эутимическом состоянии действительно обнаруживался повышенный уровень Th17-клеток по сравнению со здоровыми людьми [91, 92]. Однако есть и исследование, в котором не показано повышения уровня Th17-клеток у пациентов с БР в эутимии [90].

В поддержку мнения о существенной вовлеченности Th17 при БР исследование цитокинов показало более высокие уровни IL-17 в циркулирующей крови пациентов с БР в ремиссии [120].

Интересно также отметить, что исследования детей пациентов с БР показали, что в подростковом и взрослом возрасте уровень Th17-клеток изменяется по сравнению с уровнем Th17 у здоровых лиц с первоначальным снижением уровня в молодом возрасте. Это говорит о подверженности Т-клеточной системы пациентов с БР влиянию половых гормонов, уровень которых колеблется в подростковом/молодом возрасте [113].

Регуляторные Т-клетки. Недавнее исследование показало, что у пациентов с БР в эутимии уровень Treg-клеток выше, чем у здоровых людей. Данные литературы об этой клеточной популяции при БР противоречивы. Ранее проведённое исследование показало повышение уровня циркулирующих Treg-клеток у пациентов моложе 40 лет с БР в активной фазе [90], но при этом у пациентов более старшего возраста с БР в эутимии наблюдалось снижение их уровня (медиана возраста — 52 года, [92]). Другие исследования также показали более низкий уровень Treg-клеток у пациентов с БР в эутимии [116, 121, 122].

Подобно Th17-клеткам для Treg-клеток характерны динамические изменения у детей пациентов с биполярным расстройством, которые находятся в группе риска развития БР [113]. В частности, в подростковом возрасте было обнаружено снижение количества регуляторных Т-клеток. Это снижение количества Treg-клеток было ассоциировано с высокой экспрессией провоспалительных генов в моноцитах, что говорит о выраженном провоспалительном статусе подростков, имеющих родителей с БР; ситуация меняется в молодом взрослом возрасте, когда количество Т-клеток, продуцирующих провоспалительные цитокины, и экспрессия провоспалительных генов в моноцитах снижаются, что говорит о переходе к противовоспалительному статусу [112, 113].

Цитотоксические клетки. При БР отмечалось снижение количества CD8-клеток [121], при этом в отношении NK-клеток различий между пациентами с БР и здоровыми лицами не выявлялось [103].

БДР против БР. Becking et al. напрямую сравнили популяции Th17 и Treg клеток (а также Th1 и Th2) у пациентов с БДР и пациентов с БР, из которых подавляющее большинство находилось в состоянии эутимии. По сравнению с пациентами с БДР у пациентов с БР наблюдались значительно повышенные уровни Th17, Th2, Th1 и регуляторных Т-клеток (p < 0,02 для всех сравнений). Кроме того, у пациентов с БР уровни Th17 и Т-регуляторных клеток были повышены по сравнению со здоровыми лицами (p = 0,03 и p = 0,02, соответственно), тогда как у пациентов с БДР уровни Th17 и Th2 были снижены по сравнению со здоровыми лицами (p = 0,03 и p = 0,01, соответственно). Из различных препаратов только применение СИОЗС/ИОЗСН может частично объяснить снижение уровня Th2 при БДР [119]. Исследование, проведённое на пациентах во время депрессивного эпизода, показало, что у пациентов с БР по сравнению с БДР было меньше CD8+ Т-клеток, в то время как различий в уровне CD4+ Т-клеток не было [123]. Наконец, Li et al. сообщили о более низком содержании CD4+ T-клеток и NK-клеток, но более высоком содержании CD8+ T-клеток у пациентов с БР в фазе депрессии по сравнению с БДР, а также о более высоком соотношении CD4/CD8 (маркер иммуносенесценции) при БДР по сравнению с БР [124].

Таким образом, результаты исследований, хотя и не полностью согласуются между собой, но всё же свидетельствуют о различиях в Т-клеточной иммунной регуляции у пациентов с БР и БДР.

Популяции иммунных клеток: Частичный дефект Т-клеток, начинающийся в подростковом возрасте и включающий в себя уменьшение количества наивных Т- и Treg-клеток, а также увеличение количества Т-клеток памяти и стареющих Т-клеток с динамическим паттерном преждевременной иммуносенесценции, по-видимому, является характерным для пациентов с БДР, особенно при наличии детской травмы в анамнезе [14, 102, 119, 125, 126]. Более сложна картина у пациентов с БР, при котором значительные изменения в составе клеточных популяций можно наблюдать в течение всей жизни, а также, вероятно, при переходе заболевания из одной фазы в другую. Различия БДР и БР в этой части присутствуют в соответствии с возрастом и фазой заболевания и затрагивают различные клеточные популяции, включая Th17 и Th2, которые могут быть использованы для дифференцирования этих двух расстройств.

Обсуждение

Хотя в литературе существует единое мнение о наличии отдельных профилей иммунных биомаркеров, характеристика этих профилей менее ясна (Рис. 2). Если сфокусировать внимание только на наиболее согласующихся между собой результатах исследований, то следует отметить, что некоторые провоспалительные цитокины, такие как IL-6 и TNF-α, по данным различных работ, ассоциированы с обоими расстройствами. При непосредственном сравнении двух заболеваний установлено, что БДР ассоциировано с повышенными уровнями IL-4 и IL-10, в то время как БР — с ИСНЛ, CРБ и несколькими хемокинами, включая CCL3, CCL4, CCL5 и CCL11, и, в целом, с более активным вовлечением СВО.

Рисунок 2. Различия в иммунном ответе у пациентов с БДР и БР.

A. Иммунные/воспалительные маркеры, ассоциированные только с БДР. Б. Иммунные маркеры, ассоциированные с обоими расстройствами, для которых, однако, характерны различные периферические уровни. Различия между двумя расстройствами представлены треугольником, вершина которого указывает на более низкий уровень маркера в плазме. В. Иммунные/воспалительные маркеры, ассоциированные только с БР.

Неслучайно IL-6 и TNF-α включают в основной психопатологический механизм, связанный с расстройствами настроения (Рис. 1). IL-6 и TNF-α ассоциированы с изменением микроструктуры белого вещества при расстройствах настроения [127–130], фенотипом, связанным с ответом на лечение антидепрессантами [101, 131, 132], когнитивными нарушениями [133], воздействием детской травмы [134, 135] и тяжёлой депрессивной психопатологией [136].

Сфокусировавшись на различиях между БДР и БР, мы отметили, что маркеры, повышенные при БДР, включая экспрессию генов моноцитов, вовлечены в активацию макрофагов и дифференцировку Th2- и Treg-клеток. Повышенные при БР маркеры вовлечены в ответ моноцитов/макрофагов и активацию клеток, пролиферацию и миграцию, особенно Th2-клеток. Эти закономерности также могут объяснить уменьшенный объём серого вещества при БР по сравнению с БДР и большее количество эпизодов, характерное для пациентов с БР [137].

В то время как большинство цитокинов участвуют в моноцитарном/макрофагальном ответе и в привлечении клеток, ответственных за приобретённый иммунный ответ, цитокины, такие как IL-4 и IL-10, могут защищать от гиперреактивности иммунной системы, способствовать репарации с помощью иммунорегуляторных механизмов и индуцировать развитие толерантности, противодействуя провоспалительной системе. Эти эффекты может также оказывать IL-6, который проявляет контекстно-­зависимую иммунорегуляторную активность [138]. Аналогично данным о роли IL-4 и IL-10 в дифференцировании БР от БДР было показано, что популяции Th2-клеток играют ту же роль, что подтверждает участие этих клеточных популяций в развитии расстройств настроения. Более высокие уровни Th17, по-видимому, также связаны с диагнозом БР, при котором высокий уровень Th17, хоть и контринтуитивно, но всё же коррелирует с интактностью белого вещества. Эти данные, наряду с отсутствием ассоциации БР с уровнями IL-17, могут быть объяснены высокой пластичностью клеток Th17, которые, будучи индуцированными IL-6/TGF-b, становятся менее провоспалительными и имеют более высокую экспрессию IL-10 [139].

Наблюдаемая в литературе гетерогенность хорошо отражает одну особенность рассматриваемых расстройств. Статус активации СВО и вовлечённые медиаторы могут определяться несколькими факторами: (1) эпизодический характер этих расстройств с различной полярностью и периодами благополучия; (2) высокая частота выявления детской травмы, что, по данным ряда согласующихся исследований, ассоциировано с воспалением; (3) коморбидность с метаболическими нарушениями, такими как ожирение, сахарный диабет 2-го типа и метаболический синдром, которые также связаны с воспалением; (4) фармакологическое лечение, которое, напротив, может уменьшить выраженность воспаления. Все эти факторы делают довольно затруднительной задачу составления целостной картины.

С клинической точки зрения, в физиологических условиях цитокины взаимодействуют с серотонином, формируя архитектуру сна [140] и, влияя на функционирование микроглии, приводят к нарушению сна и гомеостатических процессов, связанных с синаптическим потенцированием и плотностью дендритных шипиков [141, 142]. Высвобождение цитокинов происходит в циркадном ритме, который нарушается при расстройствах настроения [143]; зимняя депрессия ассоциирована с повышенной активностью макрофагов и пониженной пролиферацией лимфоцитов [144]; лечение антидепрессантами с учётом биологических ритмов приводит как к нормализации иммунных функций, так и к устранению симптомов депрессии [144, 145]. Нарушение ритмов в течение жизни приводит к возникновению, рецидивированию и усугублению расстройств настроения [146]: можно предположить, что аномальная активация иммунной системы может играть ключевую роль в этом процессе [147]. Опять же, характер нарушений циркадных ритмов различается при БДР и БР [148], что указывает на различные механизмы, лежащие в их основе.

Воспалительный статус также ассоциирован с ответом на лечение антидепрессантами при БДР [149, 150] и БР [17]. Повышенный уровень циркулирующих цитокинов, особенно IL-6 и TNF-α, препятствует ответу на антидепрессанты и способствует резистентности к лечению [150, 151]. Поэтому иммунные/воспалительные механизмы были предложены в качестве возможных мишеней для психофармакологического лечения с применением антидепрессантов, и рандомизированные плацебо-­контролируемые исследования подтвердили потенциальную эффективность противовоспалительных и иммуномодулирующих средств в лечении депрессии только в подгруппах пациентов с повышенными периферическими уровнями маркеров воспаления [149]; с другой стороны, обычные антидепрессанты также обладают иммуномодулирующими и противовоспалительными свой­ствами, что может уменьшить выраженность воспаление при депрессии [152]. Кроме того, ингибирование активации микроглии с помощью препарата широкого противовоспалительного действия миноциклина приводит к улучшению нейропластичности и нормализации функционирования кинуренинового пути в моделях депрессии на животных [153, 154], а у резистентных к лечению пациентов с уровнем CРБ > 3 [155] препарат оказывает антидепрессивное действие. В поддержку данных других работ о различиях иммунного профиля при БДР и БР недавнее исследование нашей группы показало, что пациенты с БДР и БР по-разному реагируют на иммуномодулирующее лечение низкими дозами IL-2: более выраженный эффект лечения наблюдался при БР; увеличение количества наивных CD4+ Т-клеток и снижение количества CD4+ клеток центральной памяти — только при БДР [156]. Данные эффекты согласуются с различным вовлечением СВО при двух рассматриваемых расстройствах и подтверждают полезность развития этого направления в клинической практике.

Как уже отмечалось, имеющиеся данные литературы действительно характеризуются высокой гетерогенностью, и при попытке использовать иммунные маркеры для дифференцирования БДР от БР следует учитывать некоторые клинические особенности, которые имеют установленное влияние на СВО: (i) возраст; (ii) тип 1 или тип 2 БР; (iii) количество предыдущих эпизодов; (iv) продолжительность заболевания; (v) фармакологическое лечение; (vi) курение и индекс массы тела; (vii) наличие в анамнезе травмы в детском возрасте.

Заключение

В целом, имеющиеся данные о роли биомаркеров, связанных с иммунитетом, позволяют предположить, что они могут стать новыми мишенями для дифференцирования подгрупп пациентов с расстройствами настроения, которые являются крайне гетерогенными, в том числе для выделения новых эндофенотипов с целью ранней дифференциальной диагностики биполярных и униполярных расстройств. Также изучение биомаркеров может способствовать разработке новых методов лечения, направленных на предотвращение разрушительного влияния заболеваний на структуру и функцию головного мозга, которое, по-видимому, связано с повторным повреждением, вызванным механизмами нейровоспаления, во время повторяющихся в течение жизни эпизодов мании и депрессии. С этой точки зрения, характерная активация врождённого иммунитета и активность моноцитов/макрофагов, связанные с БР, могут частично объяснить нарушения целостной структуры головного мозга и когнитивных функций, наблюдаемые при этом заболевании.

Таким образом, обоснован интерес к дальнейшим клиническим и доклиническим исследованиям для уточнения иммунных/воспалительных механизмов, которые могут стать мишенью психофармакологического лечения с использованием антидепрессантов, чтобы перенести полученные знания в клиническую практику с целью персонализации схем лечения пациентов с депрессией и определить наиболее перспективные направления в изучении патофизиологии расстройств настроения.

Финансирование: Грант Европейского союза H2020 754740 «MOODSTRATIFICATION: Immune Signatures for Therapy Stratification in Major Mood Disorders»; Министерство здравоохранения Италии, RF-2018–12367249; Министерство просвещения, университетов и научных исследований Италии 201779W93T_005.
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов: С. Полетти и М. Д. Мацца выполнили основную работу по изучению литературы, проводили её поиск, суммировали полученные результаты и подготовили черновой вариант рукописи. Ф. Бенедетти внёс свой вклад в процесс корректировки чернового варианта, представив дополнительные идеи и участвуя в редактировании рукописи. С. Полетти разработала концепцию и структуру статьи, контролировала процесс её подготовки и осуществляла общее руководство на всех этапах. Все авторы принимали участие в редактировании и корректировке статьи и одобрили окончательный вариант рукописи.

Литература:

1. Kessler RC, Akiskal HS, Ames M, et al. Prevalence and effects of mood disorders on work performance in a nationally representative sample of U.S. workers. Am J Psychiatry. 2006;163:1561–8. doi:10.1176/ajp.2006.163.9.1561.
2. Steel Z, Marnane C, Iranpour C, et al. The global prevalence of common mental disorders: a systematic review and meta-analysis 1980-2013. Int J Epidemiol. 2014;43:476–93. doi:10.1093/ije/dyu038.
3. McIntyre RS, Berk M, Brietzke E, et al. Bipolar disorders. Lancet. 2020;396:1841–56. doi:10.1016/S0140-6736(20)31544-0.
4. Taylor DM, Barnes TRE, Young AH. The Maudsley prescribing guidelines in psychiatry. New Jersey: John Wiley & Sons; 2021.
5. Judd LL, Akiskal HS, Schettler PJ, et al. A prospective investigation of the natural history of the long-term weekly symptomatic status of bipolar II disorder. Arch Gen Psychiatry. 2003;60:261–9. doi:10.1001/archpsyc.60.3.261.
6. McIntyre RS, Zimmerman M, Goldberg JF, First MB. Differential diagnosis of major depressive disorder versus bipolar disorder: current status and best clinical practices. J Clin Psychiatry. 2019;80:ot18043ah2. .
7. Hirschfeld RM. Differential diagnosis of bipolar disorder and major depressive disorder. J Affect Disord. 2014;169:S12–16. doi:10.1016/S0165-0327(14)70004-7.
8. Pacchiarotti I, Bond DJ, Baldessarini RJ, et al. The International Society for Bipolar Disorders (ISBD) Task Force report on antidepressant use in bipolar disorders. Am J Psychiatry. 2013;170:1249–62. doi:10.1176/appi.ajp.2013.13020185.
9. Vieta E. Antidepressants in bipolar I disorder: never as monotherapy. Am J Psychiatry. 2014;171:1023–6. doi:10.1176/appi.ajp.2014.14070826.
10. Maes M, Vandoolaeghe E, Ranjan R, et al. Increased serum interleukin-1-receptor-antagonist concentrations in major depression. J Affect Disord. 1995;36:29–36. doi:10.1016/0165-0327(95)00049-6.
11. Maes M, Yirmyia R, Noraberg J, et al. The inflammatory & neurodegenerative (I&ND) hypothesis of depression: leads for future research and new drug developments in depression. Metab Brain Dis. 2009;24:27–53. doi:10.1007/s11011-008-9118-1.
12. Blume J, Douglas SD, Evans DL. Immune suppression and immune activation in depression. Brain Behav Immun. 2011;25:221–9. doi:10.1016/j.bbi.2010.10.008.
13. Wohleb ES, Franklin T, Iwata M, Duman RS. Integrating neuroimmune systems in the neurobiology of depression. Nat Rev Neurosci. 2016;17:497–511. doi:10.1038/nrn.2016.69.
14. Simon MS, Schiweck C, Arteaga-Henríquez G, et al. Monocyte mitochondrial dysfunction, inflammaging, and inflammatory pyroptosis in major depression. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2021;111:110391. doi:10.1016/j.pnpbp.2021.110391.
15. Dantzer R. Neuroimmune interactions: from the brain to the immune system and vice versa. Physiol Rev. 2018;98:477–504. doi:10.1152/physrev.00039.2016.
16. Najjar S, Pearlman DM, Alper K, et al. Neuroinflammation and psychiatric illness. J Neuroinflammation. 2013;10:43. doi:10.1186/1742-2094-10-43.
17. Benedetti F, Aggio V, Pratesi ML, et al. Neuroinflammation in bipolar depression. Front Psychiatry. 2020;11:71. doi:10.3389/fpsyt.2020.00071.
18. Sproston NR, Ashworth JJ. Role of C-reactive protein at sites of inflammation and infection. Front Immunol. 2018;9:754. doi:10.3389/fimmu.2018.00754.
19. Black S, Kushner I, Samols D. C-reactive protein. J Biol Chem. 2004;279:48487–90. doi:10.1074/jbc.R400025200.
20. Felger JC, Haroon E, Patel TA, et al. What does plasma CRP tell us about peripheral and central inflammation in depression? Mol Psychiatry. 2020;25:1301–11. doi:10.1038/s41380-018-0096-3.
21. Jeon MT, Kim KS, Kim ES, et al. Emerging pathogenic role of peripheral blood factors following BBB disruption in neurodegenerative disease. Ageing Res Rev. 2021;68:101333. doi:10.1016/j.arr.2021.101333.
22. Kuhlmann CR, Librizzi L, Closhen D, et al. Mechanisms of C-reactive protein-induced blood-brain barrier disruption. Stroke. 2009;40:1458–66. doi:10.1161/STROKEAHA.108.535930.
23. Haapakoski R, Mathieu J, Ebmeier KP, et al. Cumulative meta-analysis of interleukins 6 and 1beta, tumour necrosis factor alpha and C-reactive protein in patients with major depressive disorder. Brain Behav Immun. 2015;49:206–15. doi:10.1016/j.bbi.2015.06.001.
24. Cakici N, Sutterland AL, Penninx B, et al. Altered peripheral blood compounds in drug-naive first-episode patients with either schizophrenia or major depressive disorder: a meta-analysis. Brain Behav Immun. 2020;88:547–58. doi:10.1016/j.bbi.2020.04.039.
25. Fernandes BS, Steiner J, Molendijk ML, et al. C-reactive protein concentrations across the mood spectrum in bipolar disorder: a systematic review and meta-analysis. Lancet Psychiatry. 2016;3:1147–56. doi:10.1016/S2215-0366(16)30370-4.
26. Solmi M, Suresh Sharma M, Osimo EF, et al. Peripheral levels of C-reactive protein, tumor necrosis factor-alpha, interleukin-6, and interleukin-1beta across the mood spectrum in bipolar disorder: a meta-analysis of mean differences and variability. Brain Behav Immun. 2021;97:193–203. doi:10.1016/j.bbi.2021.07.014.
27. Howren MB, Lamkin DM, Suls J. Associations of depression with C-reactive protein, IL-1, and IL-6: a meta-analysis. Psychosom Med. 2009;71:171–86. doi:10.1097/PSY.0b013e3181907c1b.
28. Osimo EF, Cardinal RN, Jones PB, Khandaker GM. Prevalence and correlates of low-grade systemic inflammation in adult psychiatric inpatients: an electronic health record-based study. Psychoneuroendocrinology. 2018;91:226–34. doi:10.1016/j.psyneuen.2018.02.031.
29. Zhang X, Li X, Tong J, Li N, Zhang F. C-reactive protein in bipolar disorder and unipolar depression. J Nerv Ment Dis. 2022;210:510–4. doi:10.1097/NMD.0000000000001487.
30. Wu X, Niu Z, Zhu Y, et al. Peripheral biomarkers to predict the diagnosis of bipolar disorder from major depressive disorder in adolescents. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2022;272:817–26. doi:10.1007/s00406-021-01321-4.
31. Caldirola D, Dacco S, Cuniberti F, et al. Elevated C-reactive protein levels across diagnoses: the first comparison among inpatients with major depressive disorder, bipolar disorder, or obsessive-compulsive disorder. J Psychosom Res. 2021;150:110604. doi:10.1016/j.jpsychores.2021.110604.
32. Chang HH, Wang TY, Lee IH, et al. C-reactive protein: a differential biomarker for major depressive disorder and bipolar II disorder. World J Biol Psychiatry. 2017;18:63–70. doi:10.3109/15622975.2016.1155746.
33. Brown M, Worrell C, Pariante CM. Inflammation and early life stress: an updated review of childhood trauma and inflammatory markers in adulthood. Pharmacol Biochem Behav. 2021;211:173291. doi:10.1016/j.pbb.2021.173291.
34. Balta S, Demirkol S, Unlu M, et al. Neutrophil to lymphocyte ratio may be predict of mortality in all conditions. Br J Cancer. 2013;109:3125–6. doi:10.1038/bjc.2013.598.
35. Guo J, Chen S, Chen Y, et al. Combination of CRP and NLR: a better predictor of postoperative survival in patients with gastric cancer. Cancer Manag Res. 2018;10:315–21. doi:10.2147/CMAR.S156071.
36. Gibson PH, Croal BL, Cuthbertson BH, et al. Preoperative neutrophil-lymphocyte ratio and outcome from coronary artery bypass grafting. Am Heart J. 2007;154:995–1002. doi:10.1016/j.ahj.2007.06.043.
37. Nathan C. Neutrophils and immunity: challenges and opportunities. Nat Rev Immunol. 2006;6:173–82. doi:10.1038/nri1785.
38. Dietrich-Muszalska A, Wachowicz B. Platelet haemostatic function in psychiatric disorders: effects of antidepressants and antipsychotic drugs. World J Biol Psychiatry. 2017;18:564–74. doi:10.3109/15622975.2016.1155748.
39. Beumer W, Gibney SM, Drexhage RC, et al. The immune theory of psychiatric diseases: a key role for activated microglia and circulating monocytes. J Leukoc Biol. 2012;92:959–75. doi:10.1189/jlb.0212100.
40. Muller N, Wagner JK, Krause D, et al. Impaired monocyte activation in schizophrenia. Psychiatry Res. 2012;198:341–6. doi:10.1016/j.psychres.2011.12.049.
41. Alberts B. Molecular biology of the cell. 5th edn. New York: Garland Science; 2008.
42. Mazza MG, Lucchi S, Tringali AGM, et al. Neutrophil/lymphocyte ratio and platelet/lymphocyte ratio in mood disorders: a meta-analysis. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2018;84:229–36. doi:10.1016/j.pnpbp.2018.03.012.
43. Zhou L, Ma X, Wang W. Inflammation and coronary heart disease risk in patients with depression in China Mainland: a cross-sectional study. Neuropsychiatr Dis Treat. 2020;16:81–86. doi:10.2147/NDT.S216389.
44. Wang J, Zhou D, Dai Z, Li X. Association between systemic immune-inflammation index and diabetic depression. Clin Interv Aging. 2021;16:97–105. doi:10.2147/CIA.S285000.
45. Bhikram T, Sandor P. Neutrophil-lymphocyte ratios as inflammatory biomarkers in psychiatric patients. Brain Behav Immun. 2022;105:237–46. doi:10.1016/j.bbi.2022.07.006.
46. Wei Y, Feng J, Ma J, et al. Neutrophil/lymphocyte, platelet/lymphocyte and monocyte/lymphocyte ratios in patients with affective disorders. J Affect Disord. 2022;309:221–8. doi:10.1016/j.jad.2022.04.092.
47. Bulut NS, Yorguner N, Carkaxhiu Bulut G. The severity of inflammation in major neuropsychiatric disorders: comparison of neutrophil-lymphocyte and platelet-lymphocyte ratios between schizophrenia, bipolar mania, bipolar depression, major depressive disorder, and obsessive compulsive disorder. Nord J Psychiatry. 2021;75:624–32. doi:10.1080/08039488.2021.1919201.
48. Brinn A, Stone J. Neutrophil-lymphocyte ratio across psychiatric diagnoses: a cross-sectional study using electronic health records. BMJ Open. 2020;10:e036859. doi:10.1136/bmjopen-2020-036859.
49. Rybakowski JK, Wykretowicz A, Heymann-Szlachcinska A, Wysocki H. Impairment of endothelial function in unipolar and bipolar depression. Biol Psychiatry. 2006;60:889–91. doi:10.1016/j.biopsych.2006.03.025.
50. Ramesh G, MacLean AG, Philipp MT. Cytokines and chemokines at the crossroads of neuroinflammation, neurodegeneration, and neuropathic pain. Mediators Inflamm. 2013;2013:480739. doi:10.1155/2013/480739.
51. Arango Duque G, Descoteaux A. Macrophage cytokines: involvement in immunity and infectious diseases. Front Immunol. 2014;5:491. doi:10.3389/fimmu.2014.00491.
52. Galic MA, Riazi K, Pittman QJ. Cytokines and brain excitability. Front Neuroendocrinol. 2012;33:116–25. doi:10.1016/j.yfrne.2011.12.002.
53. Capuron L, Miller AH. Immune system to brain signaling: neuropsychopharmacological implications. Pharmacol Ther. 2011;130:226–38. doi:10.1016/j.pharmthera.2011.01.014.
54. Yirmiya R, Goshen I. Immune modulation of learning, memory, neural plasticity and neurogenesis. Brain Behav Immun. 2011;25:181–213. doi:10.1016/j.bbi.2010.10.015.
55. Haroon E, Raison CL, Miller AH. Psychoneuroimmunology meets neuropsychopharmacology: translational implications of the impact of inflammation on behavior. Neuropsychopharmacology. 2012;37:137–62. doi:10.1038/npp.2011.205.
56. Rossi D, Zlotnik A. The biology of chemokines and their receptors. Annu Rev Immunol. 2000;18:217–42. doi:10.1146/annurev.immunol.18.1.217.
57. Zlotnik A, Yoshie O. Chemokines: a new classification system and their role in immunity. Immunity. 2000;12:121–7. doi:10.1016/S1074-7613(00)80165-X.
58. Cyster JG. Chemokines and cell migration in secondary lymphoid organs. Science. 1999;286:2098–102. doi:10.1126/science.286.5447.2098.
59. Kohler CA, Freitas TH, Maes M, et al. Peripheral cytokine and chemokine alterations in depression: a meta-analysis of 82 studies. Acta Psychiatr Scand. 2017;135:373–87. doi:10.1111/acps.12698.
60. Spoelma MJ, Serafimovska A, Parker G. Differentiating melancholic and non-melancholic depression via biological markers: a review. World J Biol Psychiatry. 2023;24:761–810. doi:10.1080/15622975.2023.2219725.
61. Gold PW. The organization of the stress system and its dysregulation in depressive illness. Mol Psychiatry. 2015;20:32–47. doi:10.1038/mp.2014.163.
62. Stetler C, Miller GE. Depression and hypothalamic-pituitary-adrenal activation: a quantitative summary of four decades of research. Psychosom Med. 2011;73:114–26. doi:10.1097/PSY.0b013e31820ad12b.
63. Baumeister D, Akhtar R, Ciufolini S, et al. Childhood trauma and adulthood inflammation: a meta-analysis of peripheral C-reactive protein, interleukin-6 and tumour necrosis factor-alpha. Mol Psychiatry. 2016;21:642–9. doi:10.1038/mp.2015.67.
64. Ortiz-Dominguez A, Hernandez ME, Berlanga C, et al. Immune variations in bipolar disorder: phasic differences. Bipolar Disord. 2007;9:596–602. doi:10.1111/j.1399-5618.2007.00493.x.
65. Jacoby AS, Munkholm K, Vinberg M, et al. Cytokines, brain-derived neurotrophic factor and C-reactive protein in bipolar I disorder - results from a prospective study. J Affect Disord. 2016;197:167–74. doi:10.1016/j.jad.2016.03.040.
66. Vega-Nunez A, Gomez-Sanchez-Lafuente C, Mayoral-Cleries F, et al. Clinical value of inflammatory and neurotrophic biomarkers in bipolar disorder: a systematic review and meta-analysis. Biomedicines. 2022;10:1368. doi:10.3390/biomedicines10061368.
67. Mora E, Portella MJ, Pinol-Ripoll G, et al. High BDNF serum levels are associated to good cognitive functioning in bipolar disorder. Eur Psychiatry. 2019;60:97–107. doi:10.1016/j.eurpsy.2019.02.006.
68. Barbosa IG, Rocha NP, Bauer ME, et al. Chemokines in bipolar disorder: trait or state? Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2013;263:159–65. doi:10.1007/s00406-012-0327-6.
69. Barbosa IG, Machado-Vieira R, Soares JC, Teixeira AL. The immunology of bipolar disorder. Neuroimmunomodulation. 2014;21:117–22. doi:10.1159/000356539.
70. Siwek M, Sowa-Kucma M, Styczen K, et al. Associations of serum cytokine receptor levels with melancholia, staging of illness, depressive and manic phases, and severity of depression in bipolar disorder. Mol Neurobiol. 2017;54:5883–93. doi:10.1007/s12035-016-0124-8.
71. Anderson G, Maes M. Bipolar disorder: role of immune-inflammatory cytokines, oxidative and nitrosative stress and tryptophan catabolites. Curr Psychiatry Rep. 2015;17:8. doi:10.1007/s11920-014-0541-1.
72. Rosenblat JD, McIntyre RS. Bipolar disorder and inflammation. Psychiatr Clin North Am. 2016;39:125–37. doi:10.1016/j.psc.2015.09.006.
73. Rowland T, Perry BI, Upthegrove R, et al. Neurotrophins, cytokines, oxidative stress mediators and mood state in bipolar disorder: systematic review and meta-analyses. Br J Psychiatry. 2018;213:514–25. doi:10.1192/bjp.2018.144.
74. Munkholm K, Brauner JV, Kessing LV, Vinberg M. Cytokines in bipolar disorder vs. healthy control subjects: a systematic review and meta-analysis. J Psychiatr Res. 2013;47:1119–33. doi:10.1016/j.jpsychires.2013.05.018.
75. Malhi GS, Irwin L, Hamilton A, et al. Modelling mood disorders: an ACE solution? Bipolar Disord. 2018;20:4–16. doi:10.1111/bdi.12700.
76. Brietzke E, Stertz L, Fernandes BS, et al. Comparison of cytokine levels in depressed, manic and euthymic patients with bipolar disorder. J Affect Disord. 2009;116:214–7. doi:10.1016/j.jad.2008.12.001.
77. Eyre HA, Air T, Pradhan A, et al. A meta-analysis of chemokines in major depression. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2016;68:1–8. doi:10.1016/j.pnpbp.2016.02.006.
78. Leighton SP, Nerurkar L, Krishnadas R, et al. Chemokines in depression in health and in inflammatory illness: a systematic review and meta-analysis. Mol Psychiatry. 2018;23:48–58. doi:10.1038/mp.2017.205.
79. Wang AK, Miller BJ. Meta-analysis of cerebrospinal fluid cytokine and tryptophan catabolite alterations in psychiatric patients: comparisons between schizophrenia, bipolar disorder, and depression. Schizophr Bull. 2018;44:75–83. doi:10.1093/schbul/sbx035.
80. Birur B, Amrock EM, Shelton RC, Li L. Sex differences in the peripheral immune system in patients with depression. Front Psychiatry. 2017;8:108. doi:10.3389/fpsyt.2017.00108.
81. Brietzke E, Kauer-Sant’Anna M, Teixeira AL, Kapczinski F. Abnormalities in serum chemokine levels in euthymic patients with bipolar disorder. Brain Behav Immun. 2009;23:1079–82. doi:10.1016/j.bbi.2009.04.008.
82. Misiak B, Bartoli F, Carra G, et al. Chemokine alterations in bipolar disorder: a systematic review and meta-analysis. Brain Behav Immun. 2020;88:870–7. doi:10.1016/j.bbi.2020.04.013.
83. Poletti S, Vai B, Mazza MG, et al. A peripheral inflammatory signature discriminates bipolar from unipolar depression: a machine learning approach. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2020;105:110136. doi:10.1016/j.pnpbp.2020.110136.
84. Isgren A, Jakobsson J, Palsson E, et al. Increased cerebrospinal fluid interleukin-8 in bipolar disorder patients associated with lithium and antipsychotic treatment. Brain Behav Immun. 2015;43:198–204. doi:10.1016/j.bbi.2014.10.001.
85. Martinuzzi E, Barbosa S, Courtet P, et al. Blood cytokines differentiate bipolar disorder and major depressive disorder during a major depressive episode: initial discovery and independent sample replication. Brain Behav Immun Health. 2021;13:100232. doi:10.1016/j.bbih.2021.100232.
86. Brunoni AR, Supasitthumrong T, Teixeira AL, et al. Differences in the immune-inflammatory profiles of unipolar and bipolar depression. J Affect Disord. 2020;262:8–15. doi:10.1016/j.jad.2019.10.037.
87. Wollenhaupt-Aguiar B, Librenza-Garcia D, Bristot G, et al. Differential biomarker signatures in unipolar and bipolar depression: A machine learning approach. Aust N Z J Psychiatry. 2019;54:393–401. doi:10.1177/0004867419888027.
88. Gibney S, Drexhage H. EPA-1405 – role of monocyte mRNA in mood disorders. Eur Psychiat. 2014;29:1. doi:10.1016/S0924-9338(14)78610-9.
89. Grosse L, Carvalho LA, Wijkhuijs AJ, Bellingrath S, et al. Clinical characteristics of inflammation-associated depression: monocyte gene expression is age-related in major depressive disorder. Brain Behav Immun. 2015;44:48–56. doi:10.1016/j.bbi.2014.08.004.
90. Drexhage RC, Hoogenboezem TH, Versnel MA, et al. The activation of monocyte and T cell networks in patients with bipolar disorder. Brain Behav Immun. 2011;25:1206–13. doi:10.1016/j.bbi.2011.03.013.
91. Becking K, Haarman BC, van der Lek RF, Grosse L, et al. Inflammatory monocyte gene expression: trait or state marker in bipolar disorder? Int J Bipolar Disord. 2015;3:20. doi:10.1186/s40345-015-0037-x.
92. Vogels RJ, Koenders MA, van Rossum EF, et al. T cell deficits and overexpression of hepatocyte growth factor in anti-inflammatory circulating monocytes of middle-aged patients with bipolar disorder characterized by a high prevalence of the metabolic syndrome. Front Psychiatry. 2017;8:34. doi:10.3389/fpsyt.2017.00034.
93. Eggerstorfer B, Kim JH, Cumming P, et al. Meta-analysis of molecular imaging of translocator protein in major depression. Front Mol Neurosci. 2022;15:981442. doi:10.3389/fnmol.2022.981442.
94. Weigelt K, Carvalho LA, Drexhage RC, et al. TREM-1 and DAP12 expression in monocytes of patients with severe psychiatric disorders. EGR3, ATF3 and PU.1 as important transcription factors. Brain Behav Immun. 2011;25:1162–9. doi:10.1016/j.bbi.2011.03.006.
95. Bouchon A, Dietrich J, Colonna M. Cutting edge: inflammatory responses can be triggered by TREM-1, a novel receptor expressed on neutrophils and monocytes. J Immunol. 2000;164:4991–5. doi:10.4049/jimmunol.164.10.4991.
96. Li G, Hao W, Hu W. Transcription factor PU.1 and immune cell differentiation (review). Int J Mol Med. 2020;46:1943–50. doi:10.3892/ijmm.2020.4763.
97. Ziv Y, Schwartz M. Immune-based regulation of adult neurogenesis: implications for learning and memory. Brain Behav Immun. 2008;22:167–76. doi:10.1016/j.bbi.2007.08.006.
98. Schwartz M, Kipnis J. A conceptual revolution in the relationships between the brain and immunity. Brain Behav Immun. 2011;25:817–9. doi:10.1016/j.bbi.2010.12.015.
99. Kipnis J, Cohen H, Cardon M, et al. T cell deficiency leads to cognitive dysfunction: implications for therapeutic vaccination for schizophrenia and other psychiatric conditions. Proc Natl Acad Sci USA. 2004;101:8180–5. doi:10.1073/pnas.0402268101.
100. Croese T, Castellani G, Schwartz M. Immune cell compartmentalization for brain surveillance and protection. Nat Immunol. 2021;22:1083–92. doi:10.1038/s41590-021-00994-2.
101. Benedetti F, Poletti S, Hoogenboezem TA, et al. Stem cell factor (SCF) is a putative biomarker of antidepressant response. J Neuroimmune Pharmacol. 2016;11:248–58. doi:10.1007/s11481-016-9672-y.
102. Poletti S, de Wit H, Mazza E, et al. Th17 cells correlate positively to the structural and functional integrity of the brain in bipolar depression and healthy controls. Brain Behav Immun. 2017;61:317–25. doi:10.1016/j.bbi.2016.12.020.
103. Furlan R, Melloni E, Finardi A, et al. Natural killer cells protect white matter integrity in bipolar disorder. Brain Behav Immun. 2019;81:410–21. doi:10.1016/j.bbi.2019.06.037.
104. Magioncalda P, Martino M, Tardito S, et al. White matter microstructure alterations correlate with terminally differentiated CD8+ effector T cell depletion in the peripheral blood in mania: combined DTI and immunological investigation in the different phases of bipolar disorder. Brain Behav Immun. 2018;73:192–204. doi:10.1016/j.bbi.2018.04.017.
105. Schlaaff K, Dobrowolny H, Frodl T, et al. Increased densities of T and B lymphocytes indicate neuroinflammation in subgroups of schizophrenia and mood disorder patients. Brain Behav Immun. 2020;88:497–506. doi:10.1016/j.bbi.2020.04.021.
106. Rizzo LB, Swardfager W, Maurya PK, et al. An immunological age index in bipolar disorder: a confirmatory factor analysis of putative immunosenescence markers and associations with clinical characteristics. Int J Methods Psychiatr Res. 2018;27:e1614. doi:10.1002/mpr.1614.
107. Grosse L, Carvalho LA, Birkenhager TK, et al. Circulating cytotoxic T cells and natural killer cells as potential predictors for antidepressant response in melancholic depression. Restoration of T regulatory cell populations after antidepressant therapy. Psychopharmacology. 2016;233:1679–88. doi:10.1007/s00213-015-3943-9.
108. Li Y, Xiao B, Qiu W, et al. Altered expression of CD4(+)CD25(+) regulatory T cells and its 5-HT(1a) receptor in patients with major depression disorder. J Affect Disord. 2010;124:68–75. doi:10.1016/j.jad.2009.10.018.
109. Foley EM, Parkinson JT, Mitchell RE, et al. Peripheral blood cellular immunophenotype in depression: a systematic review and meta-analysis. Mol Psychiatry. 2023;28:1004–19. doi:10.1038/s41380-022-01919-7.
110. Toben C, Baune BT. An act of balance between adaptive and maladaptive immunity in depression: a role for T lymphocytes. J Neuroimmune Pharmacol. 2015;10:595–609. doi:10.1007/s11481-015-9620-2.
111. Schiweck C, Valles-Colomer M, Arolt V, et al. Depression and suicidality: a link to premature T helper cell aging and increased Th17 cells. Brain Behav Immun. 2020;87:603–9. doi:10.1016/j.bbi.2020.02.005.
112. Grosse L, Hoogenboezem T, Ambree O, et al. Deficiencies of the T and natural killer cell system in major depressive disorder: T regulatory cell defects are associated with inflammatory monocyte activation. Brain Behav Immun. 2016;54:38–44. doi:10.1016/j.bbi.2015.12.003.
113. Snijders G, Schiweck C, Mesman E, et al. A dynamic course of T cell defects in individuals at risk for mood disorders. Brain Behav Immun. 2016;58:11–7. doi:10.1016/j.bbi.2016.05.007.
114. Chen Y, Jiang T, Chen P, et al. Emerging tendency towards autoimmune process in major depressive patients: a novel insight from Th17 cells. Psychiatry Res. 2011;188:224–30. doi:10.1016/j.psychres.2010.10.029.
115. Suzuki H, Savitz J, Kent Teague T, et al. Altered populations of natural killer cells, cytotoxic T lymphocytes, and regulatory T cells in major depressive disorder: association with sleep disturbance. Brain Behav Immun. 2017;66:193–200. doi:10.1016/j.bbi.2017.06.011.
116. do Prado CH, Rizzo LB, Wieck A, et al. Reduced regulatory T cells are associated with higher levels of Th1/TH17 cytokines and activated MAPK in type 1 bipolar disorder. Psychoneuroendocrinology. 2013;38:667–76. doi:10.1016/j.psyneuen.2012.08.005.
117. Chen Z, Huang Y, Wang B, et al. T cells: an emerging cast of roles in bipolar disorder. Transl Psychiatry. 2023;13:153. doi:10.1038/s41398-023-02445-y.
118. Breunis MN, Kupka RW, Nolen WA, et al. High numbers of circulating activated T cells and raised levels of serum IL-2 receptor in bipolar disorder. Biol Psychiatry. 2003;53:157–65. doi:10.1016/S0006-3223(02)01452-X.
119. Becking K, Haarman BCM, Grosse L, et al. The circulating levels of CD4+ t helper cells are higher in bipolar disorder as compared to major depressive disorder. J Neuroimmunol. 2018;319:28–36. doi:10.1016/j.jneuroim.2018.03.004.
120. Keshri N, Nandeesha H, Kattimani S. Elevated interleukin-17 and reduced testosterone in bipolar disorder. Relation with suicidal behaviour. Asian J Psychiatr. 2018;36:66–68. doi:10.1016/j.ajp.2018.06.011.
121. Barbosa IG, Rocha NP, Assis F, et al. Monocyte and lymphocyte activation in bipolar disorder: a new piece in the puzzle of immune dysfunction in mood disorders. Int J Neuropsychopharmacol. 2014;18:pyu021. doi:10.1093/ijnp/pyu021.
122. Wieck A, Grassi-Oliveira R, do Prado CH, et al. Differential neuroendocrine and immune responses to acute psychosocial stress in women with type 1 bipolar disorder. Brain Behav Immun. 2013;34:47–55. doi:10.1016/j.bbi.2013.07.005.
123. Wu W, Zheng YL, Tian LP, et al. Circulating T lymphocyte subsets, cytokines, and immune checkpoint inhibitors in patients with bipolar II or major depression: a preliminary study. Sci Rep. 2017;7:40530. doi:10.1038/srep40530.
124. Li S, Lv D, Qian C, et al. Circulating T-cell subsets discrepancy between bipolar disorder and major depressive disorder during mood episodes: a naturalistic, retrospective study of 1015 cases. CNS Neurosci Ther. 2024;30:e14361. doi:10.1111/cns.14361.
125. Swallow VM, Nightingale R, Williams J, et al. Multidisciplinary teams, and parents, negotiating common ground in shared-care of children with long-term conditions: a mixed methods study. BMC Health Serv Res. 2013;13:264. doi:10.1186/1472-6963-13-264.
126. Bauer ME, Wieck A, Petersen LE, Baptista TS. Neuroendocrine and viral correlates of premature immunosenescence. Ann N Y Acad Sci. 2015;1351:11–21. doi:10.1111/nyas.12786.
127. Benedetti F, Poletti S, Hoogenboezem TA, et al. Inflammatory cytokines influence measures of white matter integrity in bipolar disorder. J Affect Disord. 2016;202:1–9. doi:10.1016/j.jad.2016.05.047.
128. Comai S, Melloni E, Lorenzi C, et al. Selective association of cytokine levels and kynurenine/tryptophan ratio with alterations in white matter microstructure in bipolar but not in unipolar depression. Eur Neuropsychopharmacol. 2022;55:96–109. doi:10.1016/j.euroneuro.2021.11.003.
129. Poletti S, Myint AM, Schuetze G, et al. Kynurenine pathway and white matter microstructure in bipolar disorder. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2018;268:157–168. doi:10.1007/s00406-016-0731-4.
130. Poletti S, Melloni E, Aggio V, et al. Grey and white matter structure associates with the activation of the tryptophan to kynurenine pathway in bipolar disorder. J Affect Disord. 2019;259:404–12. doi:10.1016/j.jad.2019.08.034.
131. Bollettini I, Poletti S, Locatelli C, et al. Disruption of white matter integrity marks poor antidepressant response in bipolar disorder. J Affect Disord. 2015;174:233–40. doi:10.1016/j.jad.2014.11.010.
132. Melloni EM, Poletti S, Dallaspezia S, et al. Changes of white matter microstructure after successful treatment of bipolar depression. J Affect Disord. 2020;274:1049–56. doi:10.1016/j.jad.2020.05.146.
133. Poletti S, Bollettini I, Mazza E, et al. Cognitive performances associate with measures of white matter integrity in bipolar disorder. J Affect Disord. 2015;174:342–52. doi:10.1016/j.jad.2014.12.030.
134. Poletti S, Aggio V, Brioschi S, et al. Impact of early and recent stress on white matter microstructure in major depressive disorder. J Affect Disord. 2018;225:289–97. doi:10.1016/j.jad.2017.08.017.
135. Benedetti F, Bollettini I, Radaelli D, et al. Adverse childhood experiences influence white matter microstructure in patients with bipolar disorder. Psychol Med. 2014;44:3069–82. doi:10.1017/S0033291714000506.
136. Benedetti F, Bollettini I. Recent findings on the role of white matter pathology in bipolar disorder. Harv Rev Psychiatry. 2014;22:338–41. doi:10.1097/HRP.0000000000000007.
137. Vai B, Parenti L, Bollettini I, et al. Predicting differential diagnosis between bipolar and unipolar depression with multiple kernel learning on multimodal structural neuroimaging. Eur Neuropsychopharmacol. 2020;34:28–38. doi:10.1016/j.euroneuro.2020.03.008.
138. Arnett HA, Mason J, Marino M, et al. TNF alpha promotes proliferation of oligodendrocyte progenitors and remyelination. Nat Neurosci. 2001;4:1116–22. doi:10.1038/nn738.
139. McGeachy MJ, Bak-Jensen KS, Chen Y, et al. TGF-beta and IL-6 drive the production of IL-17 and IL-10 by T cells and restrain T(H)-17 cell-mediated pathology. Nat Immunol. 2007;8:1390–7. doi:10.1038/ni1539.
140. Imeri L, Opp MR. How (and why) the immune system makes us sleep. Nat Rev Neurosci. 2009;10:199–210. doi:10.1038/nrn2576.
141. Wisor JP, Schmidt MA, Clegern WC. Evidence for neuroinflammatory and microglial changes in the cerebral response to sleep loss. Sleep. 2011;34:261–72. doi:10.1093/sleep/34.3.261.
142. Muzio L, Brambilla V, Calcaterra L, et al. Increased neuroplasticity and hippocampal microglia activation in a mice model of rapid antidepressant treatment. Behav Brain Res. 2016;311:392–402. doi:10.1016/j.bbr.2016.05.063.
143. Alesci S, Martinez PE, Kelkar S, et al. Major depression is associated with significant diurnal elevations in plasma interleukin-6 levels, a shift of its circadian rhythm, and loss of physiological complexity in its secretion: clinical implications. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:2522–30. doi:10.1210/jc.2004-1667.
144. Bonkat G, Wirz D, Rieken M, et al. [Areas of application of isothermal microcalorimetry in urology: an overview]. Urol A. 2013;52:1092–6. doi:10.1007/s00120-013-3169-6.
145. Melloni EM, Bravi B, Poletti S, et al. Antidepressant chronotherapeutics normalizes prefrontal 1H-MRS glutamate in bipolar depression. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2022;119:110606. doi:10.1016/j.pnpbp.2022.110606.
146. McClung CA. How might circadian rhythms control mood? Let me count the ways. Biol Psychiatry. 2013;74:242–9. doi:10.1016/j.biopsych.2013.02.019.
147. Wirz-Justice A, Benedetti F. Perspectives in affective disorders: Clocks and sleep. Eur J Neurosci. 2020;51:346–365. doi:10.1111/ejn.14362.
148. Walker WH, 2nd, Walton JC, DeVries AC, Nelson RJ. Circadian rhythm disruption and mental health. Transl Psychiatry. 2020;10:28. doi:10.1038/s41398-020-0694-0.
149. Branchi I, Poggini S, Capuron L, et al. Brain-immune crosstalk in the treatment of major depressive disorder. Eur Neuropsychopharmacol. 2021;45:89–107. doi:10.1016/j.euroneuro.2020.11.016.
150. Arteaga-Henriquez G, Simon MS, Burger B, et al. Low-grade inflammation as a predictor of antidepressant and anti-inflammatory therapy response in MDD patients: a systematic review of the literature in combination with an analysis of experimental data collected in the EU-MOODINFLAME Consortium. Front Psychiatry. 2019;10:458. doi:10.3389/fpsyt.2019.00458.
151. Benedetti F, Poletti S, Vai B, et al. Higher baseline interleukin-1β and TNF-α hamper antidepressant response in major depressive disorder. Eur Neuropsychopharmacol. 2021;42:35–44. doi:10.1016/j.euroneuro.2020.11.009.
152. Benedetti F, Zanardi R, Mazza MG. Antidepressant psychopharmacology: is inflammation a future target? Int Clin Psychopharmacol. 2022;37:79–81. doi:10.1097/YIC.0000000000000403.
153. Poggini S, Lopez MB, Albanese NC, et al. Minocycline treatment improves cognitive and functional plasticity in a preclinical mouse model of major depressive disorder. Behav Brain Res. 2023;441:114295. doi:10.1016/j.bbr.2023.114295.
154. Cheng D, Qin ZS, Zheng Y, et al. Minocycline, a classic antibiotic, exerts psychotropic effects by normalizing microglial neuroinflammation-evoked tryptophan-kynurenine pathway dysregulation in chronically stressed male mice. Brain Behav Immun. 2023;107:305–18. doi:10.1016/j.bbi.2022.10.022.
155. Nettis MA, Lombardo G, Hastings C, et al. Augmentation therapy with minocycline in treatment-resistant depression patients with low-grade peripheral inflammation: results from a double-blind randomised clinical trial. Neuropsychopharmacology. 2021;46:939–48. doi:10.1038/s41386-020-00948-6.
156. Poletti S, Zanardi R, Mandelli A, et al. Low-dose interleukin 2 antidepressant potentiation in unipolar and bipolar depression: safety, efficacy, and immunological biomarkers. Brain Behav Immun. 2024;118:52–68. doi:10.1016/j.bbi.2024.02.019.
157. Beishuizen A, Thijs LG. Endotoxin and the hypothalamo-pituitary-adrenal (HPA) axis. J Endotoxin Res. 2003;9:3–24.
158. Silverman MN, Miller AH, Biron CA, Pearce BD. Characterization of an interleukin-6- and adrenocorticotropin-dependent, immune-to-adrenal pathway during viral infection. Endocrinology. 2004;145:3580–9. doi:10.1210/en.2003-1421.
159. Turrin NP, Rivest S. Unraveling the molecular details involved in the intimate link between the immune and neuroendocrine systems. Exp Biol Med. 2004;229:996–1006. doi:10.1177/153537020422901003.
160. Pariante CM. Why are depressed patients inflamed? A reflection on 20 years of research on depression, glucocorticoid resistance and inflammation. Eur Neuropsychopharmacol. 2017;27:554–9. doi:10.1016/j.euroneuro.2017.04.001.
161. Pace TW, Miller AH. Cytokines and glucocorticoid receptor signaling. Relevance to major depression. Ann N Y Acad Sci. 2009;1179:86–105. doi:10.1111/j.1749-6632.2009.04984.x.
162. Wake H, Moorhouse AJ, Jinno S, et al. Resting microglia directly monitor the functional state of synapses in vivo and determine the fate of ischemic terminals. J Neurosci. 2009;29:3974–80. doi:10.1523/JNEUROSCI.4363-08.2009.
163. Eyo UB, Wu LJ. Bidirectional microglia-neuron communication in the healthy brain. Neural Plast. 2013;2013:456857. doi:10.1155/2013/456857.
164. Harry GJ, Kraft AD. Microglia in the developing brain: a potential target with lifetime effects. Neurotoxicology. 2012;33:191–206. doi:10.1016/j.neuro.2012.01.012.
165. Lindenau J, Noack H, Asayama K, Wolf G. Enhanced cellular glutathione peroxidase immunoreactivity in activated astrocytes and in microglia during excitotoxin induced neurodegeneration. Glia. 1998;24:252–6. doi:10.1002/(SICI)1098-1136(199810)24:2<252::AID-GLIA10>3.0.CO;2-Z.
166. Paolicelli RC, Sierra A, Stevens B, et al. Microglia states and nomenclature: a field at its crossroads. Neuron. 2022;110:3458–83. doi:10.1016/j.neuron.2022.10.020.
167. Machado-Vieira R, Soeiro-De-Souza MG, Richards EM, et al. Multiple levels of impaired neural plasticity and cellular resilience in bipolar disorder: developing treatments using an integrated translational approach. World J Biol Psychiatry. 2014;15:84–95. doi:10.3109/15622975.2013.830775.
168. Paradise MB, Naismith SL, Norrie LM, et al. The role of glia in late-life depression. Int Psychogeriatr. 2012;24:1878–90. doi:10.1017/S1041610212000828.
169. Park KM, Bowers WJ. Tumor necrosis factor-alpha mediated signaling in neuronal homeostasis and dysfunction. Cell Signal. 2010;22:977–83. doi:10.1016/j.cellsig.2010.01.010.
170. Scott G, Zetterberg H, Jolly A, et al. Minocycline reduces chronic microglial activation after brain trauma but increases neurodegeneration. Brain. 2018;141:459–71. doi:10.1093/brain/awx339.
171. Enache D, Pariante CM, Mondelli V. Markers of central inflammation in major depressive disorder: a systematic review and meta-analysis of studies examining cerebrospinal fluid, positron emission tomography and post-mortem brain tissue. Brain Behav Immun. 2019;81:24–40. doi:10.1016/j.bbi.2019.06.015.
172. Stertz L, Magalhaes PV, Kapczinski F. Is bipolar disorder an inflammatory condition? The relevance of microglial activation. Curr Opin Psychiatry. 2013;26:19–26. doi:10.1097/YCO.0b013e32835aa4b4.
173. Haarman BCB, Riemersma-Van der Lek RF, de Groot JC, et al. Neuroinflammation in bipolar disorder–A [11C]-(R)-PK11195 positron emission tomography study. Brain Behav Immun. 2014;40:219–25. doi:10.1016/j.bbi.2014.03.016.
174. Li H, Sagar AP, Kéri S. Microglial markers in the frontal cortex are related to cognitive dysfunctions in major depressive disorder. J Affect Disord. 2018;241:305–10. doi:10.1016/j.jad.2018.08.021.
175. Setiawan E, Wilson AA, Mizrahi R, et al. Role of translocator protein density, a marker of neuroinflammation, in the brain during major depressive episodes. JAMA Psychiatry. 2015;72:268–75. doi:10.1001/jamapsychiatry.2014.2427.
176. Holmes SE, Hinz R, Conen S, et al. Elevated translocator protein in anterior cingulate in major depression and a role for inflammation in suicidal thinking: a positron emission tomography study. Biol Psychiatry. 2018;83:61–9. doi:10.1016/j.biopsych.2017.08.005.
177. Steiner J, Bielau H, Brisch R, et al. Immunological aspects in the neurobiology of suicide: elevated microglial density in schizophrenia and depression is associated with suicide. J Psychiatr Res. 2008;42:151–7. doi:10.1016/j.jpsychires.2006.10.013.
178. Bourgognon JM, Cavanagh J. The role of cytokines in modulating learning and memory and brain plasticity. Brain Neurosci Adv. 2020;4:2398212820979802. doi:10.1177/2398212820979802.
179. Zhang JC, Yao W, Hashimoto K. Brain-derived neurotrophic factor (BDNF)-TrkB signaling in inflammation-related depression and potential therapeutic targets. Curr Neuropharmacol. 2016;14:721–31. doi:10.2174/1570159X14666160119094646.
180. Felger JC, Lotrich FE. Inflammatory cytokines in depression: neurobiological mechanisms and therapeutic implications. Neuroscience. 2013;246:199–229. doi:10.1016/j.neuroscience.2013.04.060.
181. Schäfer BW, Heizmann CW. The S100 family of EF-hand calcium-binding proteins: functions and pathology. Trends in biochemical sciences. 1996;21:134–40. doi:10.1016/S0968-0004(96)80167-8.
182. Schroeter ML, Sacher J, Steiner J, et al. Serum S100B represents a new biomarker for mood disorders. Curr Drug Targets. 2013;14:1237–48. doi:10.2174/13894501113149990014.
183. Capuron L, Neurauter G, Musselman DL, et al. Interferon-alpha-induced changes in tryptophan metabolism. relationship to depression and paroxetine treatment. Biol Psychiatry. 2003;54:906–14. doi:10.1016/S0006-3223(03)00173-2.
184. Capuron L, Ravaud A, Gualde N, et al. Association between immune activation and early depressive symptoms in cancer patients treated with interleukin-2-based therapy. Psychoneuroendocrinology. 2001;26:797–808. doi:10.1016/S0306-4530(01)00030-0.
185. Dantzer R, O’Connor JC, Freund GG, et al. From inflammation to sickness and depression: when the immune system subjugates the brain. Nat Rev Neurosci. 2008;9:46–56. doi:10.1038/nrn2297.
186. Davis I, Liu A. What is the tryptophan kynurenine pathway and why is it important to neurotherapeutics? Expert Rev Neurother. 2015;15:719–21. doi:10.1586/14737175.2015.1049999.
187. Wang J, Dunn AJ. Mouse interleukin-6 stimulates the HPA axis and increases brain tryptophan and serotonin metabolism. Neurochem Int. 1998;33:143–54. doi:10.1016/S0197-0186(98)00016-3.
188. Zhang J, Terreni L, De Simoni MG, Dunn AJ. Peripheral interleukin-6 administration increases extracellular concentrations of serotonin and the evoked release of serotonin in the rat striatum. Neurochem Int. 2001;38:303–8. doi:10.1016/S0197-0186(00)00099-1.
189. Arango V, Underwood MD, Mann JJ. Serotonin brain circuits involved in major depression and suicide. Prog Brain Res. 2002;136:443–53. doi:10.1016/S0079-6123(02)36037-0.
190. Barton DA, Esler MD, Dawood T, et al. Elevated brain serotonin turnover in patients with depression: effect of genotype and therapy. Arch Gen Psychiatry. 2008;65:38–46. doi:10.1001/archgenpsychiatry.2007.11.
191. Pandey GN, Dwivedi Y, Rizavi HS, Ren X, et al. Higher expression of serotonin 5-HT2A receptors in the postmortem brains of teenage suicide victims. Am J Psychiatry. 2002;159:419–29. doi:10.1176/appi.ajp.159.3.419.
192. Erhardt S, Schwieler L, Imbeault S, Engberg G. The kynurenine pathway in schizophrenia and bipolar disorder. Neuropharmacology. 2017;112:297–306. doi:10.1016/j.neuropharm.2016.05.020.
193. Myint AM, Kim YK, Verkerk R, et al. Kynurenine pathway in major depression: evidence of impaired neuroprotection. J Affect Disord. 2007;98:143–51. doi:10.1016/j.jad.2006.07.013.
194. Benedetti F, Palladini M, Paolini M, et al. Brain correlates of depression, post-traumatic distress, and inflammatory biomarkers in COVID-19 survivors: a multimodal magnetic resonance imaging study. Brain Behav Immun Health. 2021;18:100387. doi:10.1016/j.bbih.2021.100387.