Juvenis Scientia. 2023. Т. 9, № 6. 6-17
ISSN-e 2414-3790
ISSN-p 2414-3782

Некоторые особенности коррекции дисфункции жировой ткани

П. Ю. Филинюк 0009-0005-8616-5870 , А. Н. Шишкин 0009-0002-2364-4514 , И. Ю. Пчелин 0000-0001-8128-4356 , Н. В. Худякова 0000-0001-5509-1040 , В. А. Воловникова 0000-0002-5041-969X , Т. Г. Кулибаба 0000-0003-2200-2173

Санкт-Петербургский государственный университет, Санкт-Петербург, Россия

✉ Филинюк Павел Юрьевич — pasha.filinyuk@mail.ru

DOI: 10.32415/jscientia_2023_9_6_6-17
EDN: elibrary.ru/HFBEVZ

Аннотация:

Стремительное распространение ожирения и ассоциированных с ним сердечно-сосудистых заболеваний вызывает серьёзную обеспокоенность в научно-медицинской сфере. Несмотря на многообразные подходы к решению данных проблем, до сих пор отсутствуют видимые успехи в борьбе с ожирением на популяционном уровне, а кардиоваскулярная патология всё ещё остаётся одной из главных причин смертности и инвалидизации в мире. Это ведёт к закономерным попыткам найти новые терапевтические пути. Одним из таких направлений может стать таргетная фармакологическая терапия дисфункции жировой ткани. Данная статья посвящена обзору эффектов таких адипоцитокинов, как адипонектин и лептин, одних из самых хорошо изученных маркеров нарушения функционирования жировой ткани, а также некоторых современных подходов к медикаментозной коррекции их влияний на сердечно-сосудистую систему. Проведённый анализ данных показывает, что гипоадипонектинемия и гиперлептинемия в сочетании с лептинорезистентностью ассоциируются с кардиоваскулярными заболеваниями и неблагоприятным прогнозом, а коррекция патологически изменённых уровней вышеупомянутых адипоцитокинов с достижением их оптимального соотношения может являться значимой терапевтической целью.

Ключевые слова:

сердечно-сосудистые заболевания, ожирение, адипоцитокины, адипонектин, лептин.

Для цитирования:

Филинюк П.Ю., Шишкин А.Н., Пчелин И.Ю., Худякова Н.В., Воловникова В.А., Кулибаба Т.Г. Некоторые особенности коррекции дисфункции жировой ткани // Juvenis scientia. 2023. Том 9. № 6. С. 6-17. DOI: 10.32415/jscientia_2023_9_6_6-17. EDN: HFBEVZ.



Введение

Эволюция представлений об ожирении у Homo sapiens прошла длинный путь от выявления определённых внешних признаков к пониманию необходимости проведения одновременной оценки количества, качественного состава и распределения жировой ткани в организме, изучения её свойств, а также прогнозированию риска развития ассоциированной патологии и, наконец, к представлению об ожирении как о древнем и неоднозначном механизме адаптации к неблагоприятным условиям окружающей среды, который распространён среди многих видов живых существ [1].

Стремительное распространение ожирения, вероятно, являющееся одним из самых быстрых фенотипических изменений вида Человек разумный, только подтверждает его эффективность как адаптационного механизма. Однако, результирующий эффект данного способа сохранения энергии (положительный или отрицательный) для человека во многом зависит от состояния организма и влияния условий окружающей среды. К примеру, в прошлом польза этого механизма была очевидна в периоды популяционного «голода», но она являлась спорной в периоды пищевого «изобилия». Эта закономерность хорошо согласуется с некоторыми положениями известной теории «бережливого генотипа» [2].

В медицине большое внимание уделяется изучению ассоциированных с ожирением патологических состояний. Согласно определению ВОЗ, ожирение — это хроническое заболевание, характеризующееся избыточным накоплением жировой ткани в организме, представляющее угрозу здоровью и являющееся основным фактором риска ряда других хронических заболеваний, включая сахарный диабет 2-го типа (СД 2) и сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) [3].

Патогенез поражения сердечно-сосудистой системы при ожирении сложен и обусловлен такими компонентами, как дислипидемия, инсулинорезистентность и гиперинсулинемия, влияние неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), гемодинамическое воздействие избытка жировой ткани и пр. В некоторых исследованиях также продемонстрировано, что важную роль в развитии ССЗ может играть характер распределения жировой ткани в организме, т. е. фенотип ожирения и нарушение метаболизма выделяемых жировой тканью биологически активных веществ — адипоцитокинов [4, 5]. Именно дисфункция жировой ткани в настоящее время вызывает пристальный интерес исследователей, однако несмотря на сформированные подходы к коррекции большинства других механизмов, участвующих в патогенезе ССЗ при ожирении, до сих пор нет консенсуса относительно точных диагностических критериев данного состояния и достоверных способов его медикаментозной коррекции.

Жировая ткань и адипоцитокины

Жировая ткань гистологически неоднородна. Она выполняет большое количество сложных и многообразных функций: хранение энергии, иммунную, механическую, эндокринную функции, термогенез. Для разных типов жировой ткани характерны уникальные эндокринные свойства, которые во многом обусловлены секретируемыми адипоцитокинами [6]. Представляется логичным предположение, что и уникальные для различных фенотипов ожирения адипоцитокиновые профили будут реализовывать различные эффекты на сердечно-сосудистую систему.

Насколько дисфункция жировой ткани влияет на сердечно-сосудистый риск? Наиболее подробно этот вопрос изучен в отношении таких адипоцитокинов, как адипонектин и лептин, которые с позиции влияния на сердечно-сосудистую систему во многом находятся между собой в диаметрально противоположных отношениях.

Коррекция ожирения: акцент на адипоцитокины

К современным направлениям лечения ожирения можно отнести: поведенческую терапию, рациональную диету, рациональные физические нагрузки, фармакологическую терапию и хирургические методы лечения.

Применение данных методов имеет свои противопоказания и ограничения. К примеру, физические нагрузки имеют ограниченное применение у пациентов с ожирением и патологией опорно-двигательного аппарата. Не говоря уже о целом ряде противопоказаний к применению различных препаратов и хирургических вмешательств для лечения ожирения.

Также следует отметить, что несмотря на многочисленные подходы к решению проблемы растущей распространённости ожирения, успехи в борьбе с данной «пандемией» на популяционном уровне представляются скромными, если учесть, что, согласно информации ВОЗ, в 2014 г. более 1,9 млрд взрослого населения во всём мире имели избыточный вес, из них 600 млн человек страдали ожирением. При сохраняющейся тенденции к 2030 году приблизительно 1,1 млрд могут иметь ожирение [7, 8]. По предварительным оценкам это приведёт к увеличению риска развития заболеваний коронарных артерий до 97% [9].

Таким образом, на текущий момент успехи в лечении ожирения на популяционном уровне представляются неудовлетворительными, а прогноз в отношении развития ассоциированных с ожирением CCЗ неутешителен. В некоторых случаях существующие методики лечения ожирения имеют противопоказания и ограничения к применению. С учётом этих обстоятельств представляется целесообразным, наряду с продолжающимся совершенствованием методов лечения ожирения и связанных с ним ССЗ, уделить внимание вопросу о непосредственной медикаментозной коррекции дисфункции жировой ткани, на примере модуляции эффектов одних из самых хорошо изученных адипоцитокинов: адипонектина и лептина.

Эффекты адипонектина и подходы к медикаментозной коррекции

Адипонектин — пептидный гормон, участвующий в разнообразных метаболических процессах. Он синтезируется адипоцитами, а также в гораздо меньшей степени — кардиомиоцитами и циркулирует в крови в низко-, средне- и высокомолекулярных формах [10, 11]. Его действие реализуется через рецепторы AdipoR1 и AdipoR2 [12]. Концентрация адипонектина в крови имеет обратную корреляцию с количеством жировой ткани в организме, при этом механизм реализации этой связи не до конца изучен. Влияние адипонектина на сердечно-сосудистую систему в большинстве случаев характеризуется как кардиопротективное благодаря противовоспалительному и антиатерогенному эффектам [13, 14]. Ряд исследований указывает на то, что гипоадипонектинемия является значимым фактором развития ишемической болезни сердца (ИБС) и инфаркта миокарда (ИМ), а её степень коррелирует с тяжестью течения ИБС [15–17]. Гипоадипонектинемия ассоциирована с повышением риска развития инсульта [18] и более высокой летальностью при инсульте [19]. Также выявлена связь между дефицитом адипонектина и сердечной недостаточностью [20, 21].

Кроме того, адипонектин обладает противовоспалительным и антифибротическим эффектами в отношении гепатоцитов, препятствуя развитию такого независимого фактора сердечно-сосудистого риска, как НАЖБП [22].

Важно отметить, что в ряде других исследований демонстрировалось, что более высокие уровни адипонектина определяются при повышенном риске развития сердечно-сосудистых осложнений и смертности [23, 24]. Однако данный парадокс, вероятно, является компенсаторной реакцией [25], которая направлена на восстановление нормального функционального состояния сердечно-сосудистой системы и является следствием, а не причиной сердечно-сосудистой патологии.

Ранее было выявлено, что фибраты, тиазолидиндионы, статины и ряд других препаратов, применяющихся для лечения диабета и ССЗ, способны опосредованно увеличивать секрецию адипонектина, однако нет исчерпывающих данных о выраженности и значимости этого эффекта [26–28].

Относительно медикаментозной коррекции эффектов адипонектина ведутся исследования в направлении как непосредственной медикаментозной коррекции гипоадипонектинемии [29], так и воздействия на адипонектиновые рецепторы [30].

Для повышения уровня адипонектина был разработан мономерный адипонектин человека. В экспериментах на свиньях установлено, что при инфузии данного препарата в коронарные артерии происходило увеличение коронарного кровотока и улучшение систоло-диастолической функции сердца посредством модуляции β2-адренорецептор-зависимого высвобождения оксида азота. Это подтверждает, что адипонектин обладает кардиопротективным действием не только за счёт своего противовоспалительного и инсулин-сенсибилизирующего эффектов, но и благодаря непосредственному положительному влиянию на сердечно-сосудистые механизмы [31]. Другой подход, заключающийся в усилении адипонектиновой сигнализации, реализуется благодаря разработке агонистов рецепторов адипонектина.

Наиболее изученным в настоящее время является пероральный низкомолекулярный агонист рецепторов адипонектина (AdipoRon), который способен активировать рецепторы AdipoR1 и AdipoR2 [32]. В экспериментальных моделях на грызунах установлено, что применение AdipoRon, уменьшает степень гипертрофии и фиброза сердца при перегрузке давлением, что потенциально может иметь перспективы при лечении сердечной недостаточности. Предполагается, что AdipoRon может оказаться эффективен в терапии атеросклероза [33].

В качестве потенциально эффективных агонистов рецепторов адипонектина также идентифицированы такие вещества, как осмотин, пептид Pep70, молекула PEG-BHD1028 [34], однако разработка этих агонистов для клинического применения находится на начальном этапе.

Эффекты лептина и подходы к медикаментозной коррекции

Лептин — другой хорошо изученный адипоцитокин, секретируемый преимущественно жировой тканью. Открыт в 1994 году при изучении ожирения у лабораторных мышей [35].

Главными эффектами лептина являются анорексигенный эффект и стимуляция энергозатрат. Данный адипоцитокин воздействует на ткани посредством влияния на различные изоформы лептинового рецептора. Гипертрофия адипоцитов ведёт к увеличению продукции ими лептина, который затем связывается с рецепторами лептина в головном мозге, передающими сигналы для снижения потребления пищи и увеличения расхода энергии [36, 37]. Лептин реализует свои эффекты, воздействуя на ядра гипоталамуса, в частности, nucleus arcuatus и подавление эффектов нейропептида Y (NPY). Последний оказывает разноплановое влияние на организм, участвуя в регуляции пищеварения, активности иммунитета, частоты и силы сердечных сокращений, артериального давления [38–40].

Концентрация лептина в крови прямо пропорциональна количеству белой жировой ткани в организме. Он циркулирует в плазме либо в свободной форме, либо будучи связанным с белками-транспортерами [41]. В экспериментах установлено, что длительное введение данного вещества в сосудистое русло или в желудочки мозга способствовало стимуляции симпатической нервной системы и тахикардии [42, 43]. Однако известно, что растущая при ожирении концентрация лептина во многих случаях не сопровождается подавлением аппетита. Этот эффект получил название лептинорезистентности (ЛР) [44], которая может являться одним из ведущих механизмов развития алиментарно-конституционального ожирения.

Возможные причины гиперлептинемии и ЛР включают в себя мутации гена ob, кодирующего лептин, нарушения на уровне транспортного белка, обеспечивающего поступление лептина через гематоэнцефалический барьер в центральную нервную систему [45], изменение количества тканевых рецепторов к лептину и их митохондриальной РНК [46–48].

Заслуживающим внимания является тот факт, что в адипоцитах эпикардиальной жировой ткани, которая секретирует большое количество биологически активных веществ, продукция лептина идёт более активно, чем в клетках подкожной жировой клетчатки [49, 50]. Следовательно, локализация лептиновых рецепторов также может являться фактором развития ЛР.

Эффекты лептина на сердечно-сосудистую систему при гиперлептинемии и ЛР в основном являются негативными. Он способствует гипертрофии миокарда левого желудочка и артериальной гипертензии [51–53], увеличению риска тромбообразования [54], ремоделированию сосудов [55], а также стимулирует развитие атеросклероза [56, 57] и НАЖБП [58].

В ряде крупных исследований было продемонстрировано наличие положительной связи между повышенным уровнем лептина и неблагоприятными сердечно-сосудистыми исходами. Подтверждено, что выраженная гиперлептинемия является независимым предиктором краткосрочного наступления сердечной смерти и инсульта у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС), независимо от других факторов риска [59–61].

Продемонстрирована взаимосвязь между высокими уровнями лептина и наличием, а также степенью поражения коронарных артерий атеросклерозом у пациентов с ИБС [62]. Кроме того, концентрация лептина может влиять на результаты тромболитической терапии, поскольку высокие уровни лептина при поступлении в течение 6 часов после ИМ были связаны со снижением эффективности тромболизиса [63].

На основании вышеизложенных данных складывается мнение, что снижение концентрации лептина в плазме и преодоление ЛР может замедлять процессы развития ССЗ и улучшать исход сердечно-сосудистых событий.

Установлено, что опосредованное влияние на снижение уровня лептина у пациентов оказывают статины, некоторые гипогликемические и антигипертензивные препараты [64, 65], однако выраженность этого механизма и его значимость в реализации кардиопротективного эффекта для данных классов препаратов требуют дальнейшего изучения, и пока что нет однозначных данных о влиянии этих препаратов на патогенез ССЗ и сердечно-сосудистый прогноз через лептин-модулирующий механизм.

Для преодоления проблемы гиперлептинемии и ЛР ведутся исследования в области применения нейтрализующих антител к лептину. Были получены три моноклональных антитела (hLep2, hLep3 и hLep5), для которых подтверждена нейтрализующая активность in vitro. Их применение в экспериментах in vivo на лабораторных мышах позволило достичь снижения массы тела [66], однако степень их влияния на патогенез ССЗ досконально ещё не изучена.

Синтезирован антагонист лептина Lep A. Местное применение данного препарата однократно в низкой дозе у мышей с ангиотензин-2-индуцированной аневризмой восходящей аорты замедляло её расширение и уменьшало вероятность разрыва. Кроме того, уменьшалась гипертрофия левого желудочка и толщина створок аортального клапана [67].

Вместе с тем ведутся исследования эффектов терапии лептиновыми сенсибилизаторами — веществами, которые повышают способность лептина пересекать гематоэнцефалический барьер благодаря эндоцитозу [68, 69], поскольку это позволяет преодолеть ЛР [70, 71]. Применение препаратов на их основе может быть перспективным для лечения ожирения, а также профилактики и терапии связанных с ним ССЗ. За последние годы были обнаружены лептин-сенсибилизирующие эффекты таких веществ, как целастрол [72] и витаферин А [73].

Коррекция адипонектин-лептинового соотношения

Известно, что между уровнями адипонектина и лептина обычно наблюдается обратная корреляционная зависимость. Например, при ожирении у пациентов с гипоадипонектинемией наблюдается высокий уровень циркулирующего лептина [74].

Относительно недавно соотношение концентрации адипонектина к лептину (А/Л) было представлено в качестве нового маркера дисфункции жировой ткани и кардиометаболического риска. А (мкг/мл) / Л (нг/мл) > 1 считается физиологическим и соответствует низкому кардиометаболическому риску, значение от 0,5 до 1 — умеренному, а <0,5 — высокому. В ряде работ подтверждено, что А/Л может являться прогностически надёжным маркером дисфункции жировой ткани и ССЗ [75–77]. Установлено, что А/Л коррелирует с такими факторами риска, как уровень триглицеридов и холестерина липопротеидов высокой плотности у пациентов с ожирением, метаболическим синдромом и СД 2 типа [78–80]. Поэтому новой потенциальной терапевтической мишенью может являться одновременное воздействие на уровни вышеупомянутых адипоцитокинов с целью увеличения А/Л.

Можно ли говорить о достижении целевого значения А/Л у пациентов с дисфункцией жировой ткани и ССЗ по аналогии с достижением других целевых параметров у пациентов с кардиоваскулярной патологией? Вопрос пока что не изучен в должной мере. Теоретически у пациентов с дисфункцией жировой ткани и ССЗ достижение целевого значения А/Л благодаря сочетанию методов коррекции гипоадипонектинемии и гиперлептинемии может являться оптимальным вариантом терапии.

Заключение

Явление дисфункции жировой ткани в контексте изучения сердечно-сосудистой патологии требует большей конкретизации. Гипоадипонектинемия и гиперлептинемия в сочетании с лептинорезистентностью ассоциируются с кардиоваскулярной патологией и неблагоприятным прогнозом. Восстановление нормальных уровней вышеописанных адипоцитокинов с достижением их оптимального соотношения может являться значимой терапевтической целью для уменьшения бремени сердечно-сосудистых заболеваний. Несмотря на то что использование таргетной медикаментозной коррекции эффектов адипонектина и лептина находится на начальном этапе, с каждым годом это направление привлекает всё большее внимание.

Финансирование: Авторы заявляют об отсутствии финансирования.
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов: Все авторы подтверждают соответствие своего авторства, согласно международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

Литература:

  1. Birsoy K, Festuccia WT, Laplante M. A comparative perspective on lipid storage in animals. J Cell Sci. 2013;126(Pt 7):1541-1552. DOI: 10.1242/jcs.104992
  2. Neel JV. The “thrifty genotype” in 1998. Nutr Rev. 1999;57(5 Pt 2):S2-S9. DOI: 10.1111/j.1753-4887.1999.tb01782.x
  3. Дедов И.И., Мокрышева Н.Г., Мельниченко Г.А. и др. Ожирение. Клинические рекомендации // Consilium Medicum. 2021. Т. 23, № 4. С. 311-325. [Dedov II, Mokrysheva NG, Mel’nichenko GA, et al. Obesity. Clinical guidelines. Consilium Medicum. 2021;23(4):311-325 (in Russ.)]. DOI: 10.26442/20751753.2021.4.200832. EDN: GYUVLJ
  4. Samocha-Bonet D, Dixit VD, Kahn CR, et al. Metabolically healthy and unhealthy obese the 2013 Stock Conference report. Obes Rev. 2014;15(9):697-708. DOI: 10.1111/obr.12199
  5. Wronkowitz N, Romacho T, Sell H, Eckel J. Adipose tissue dysfunction and inflammation in cardiovascular disease. Front Horm Res. 2014;43:79-92. DOI: 10.1159/000360560
  6. Шишкин А.Н., Князева А.И. Эндотелиальная дисфункция у больных с ожирением // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2022. Т. 21, № 3(83). С. 4-11. [Shishkin AN, Kniazeva AI. Endothelial dysfunction in patients with obesity. Regional Blood Circulation and Microcirculation. 2022;21(3):4-11. (In Russ.)]. DOI: 10.24884/1682-6655-2022-21-3-4-11. EDN: LLAGEC
  7. Трошина Е.А., Ершова Е.В. Фармакотерапия ожирения: что нового? // Проблемы эндокринологии. 2018. Т. 64, №4. С. 270-276. [Troshina EA, Ershova EV. Pharmacotherapy of obesity: what’s new? Problems of Endocrinology. 2018;64(4):270-276 (In Russ.)]. DOI: 10.14341/probl9315. EDN: YLICUP
  8. Kelly T, Yang W, Chen CS, et al. Global burden of obesity in 2005 and projections to 2030. Int J Obes (Lond). 2008;32(9):1431-1437. DOI: 10.1038/ijo.2008.102
  9. Longo M, Zatterale F, Naderi J, et al. Adipose Tissue Dysfunction as Determinant of Obesity-Associated Metabolic Complications. Int J Mol Sci. 2019;20(9):2358. DOI: 10.3390/ijms20092358
  10. Fang H, Judd RL. Adiponectin Regulation and Function. Compr Physiol. 2018;8(3):1031-1063. DOI: 10.1002/cphy.c170046
  11. Natarajan R, Salloum FN, Fisher BJ, et al. Hypoxia inducible factor-1 upregulates adiponectin in diabetic mouse hearts and attenuates post-ischemic injury. J Cardiovasc Pharmacol. 2008;51(2):178-187. DOI: 10.1097/FJC.0b013e31815f248d
  12. Yamauchi T, Iwabu M, Okada-Iwabu M, et al. Adiponectin receptors: a review of their structure, function and how they work. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2014;28(1):15-23. DOI: 10.1016/j.beem.2013.09.003
  13. Del Turco S, Navarra T, Gastaldelli A, Basta G. Protective role of adiponectin on endothelial dysfunction induced by AGEs: a clinical and experimental approach. Microvasc Res. 2011;82(1):73-76. DOI: 10.1016/j.mvr.2011.03.003
  14. Berg AH, Combs TP, Scherer PE. ACRP30/adiponectin: an adipokine regulating glucose and lipid metabolism. Trends Endocrinol Metab. 2002;13(2):84-89. DOI: 10.1016/s1043-2760(01)00524-0
  15. Pischon T, Girman CJ, Hotamisligil GS, et al. Plasma adiponectin levels and risk of myocardial infarction in men. JAMA. 2004;291(14):1730-1737. DOI: 10.1001/jama.291.14.1730
  16. Shams M, Rasekhi Kazerouni A, Ostovan MA, Omrani GR. The relationship between serum adiponectin levels with the presence and severity of coronary artery disease. Arch Iran Med. 2012;15(10):611-616.
  17. Costacou T, Zgibor JC, Evans RW, et al. The prospective association between adiponectin and coronary artery disease among individuals with type 1 diabetes. The Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Complications Study. Diabetologia. 2005;48(1):41-48. DOI: 10.1007/s00125-004-1597-y
  18. Chen MP, Tsai JC, Chung FM, et al. Hypoadiponectinemia is associated with ischemic cerebrovascular disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005;25(4):821-826. DOI: 10.1161/01.ATV.0000157784.25920.a7
  19. Efstathiou SP, Tsioulos DI, Tsiakou AG, et al. Plasma adiponectin levels and five-year survival after first-ever ischemic stroke. Stroke. 2005;36(9):1915-1919. DOI: 10.1161/01.STR.0000177874.29849.f0
  20. Shibata R, Ouchi N, Ito M, et al. Adiponectin-mediated modulation of hypertrophic signals in the heart. Nat Med. 2004;10(12):1384-1389. DOI: 10.1038/nm1137
  21. Liao Y, Takashima S, Maeda N, et al. Exacerbation of heart failure in adiponectin-deficient mice due to impaired regulation of AMPK and glucose metabolism. Cardiovasc Res. 2005;67(4):705-713. DOI: 10.1016/j.cardiores.2005.04.018
  22. Buechler C, Haberl EM, Rein-Fischboeck L, Aslanidis C. Adipokines in Liver Cirrhosis. Int J Mol Sci. 2017;18(7):1392. DOI: 10.3390/ijms18071392
  23. Kistorp C, Faber J, Galatius S, et al. Plasma adiponectin, body mass index, and mortality in patients with chronic heart failure. Circulation. 2005;112(12):1756-1762. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.104.530972
  24. Kanaya AM, Wassel Fyr C, Vittinghoff E, et al. Serum adiponectin and coronary heart disease risk in older Black and White Americans. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(12):5044-5050. DOI: 10.1210/jc.2006-0107
  25. Вербовой А.Ф., Митрошина Е.В., Шаронова Л.А. Адипокины и сердечно-сосудистые заболевания // Фарматека. 2015. № 5(298). С. 38-43. [Verbovoi AF, Mitroshina EV, Sharonova LA. Adipokiny i serdechno-sosudistye zabolevaniya (Adipokines and cardiovascular disease). Farmateka. 2015;(5):38-43. (in Russ.)]. EDN: TRVBZL
  26. Sahebkar A, Watts GF. Fibrate therapy and circulating adiponectin concentrations: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Atherosclerosis. 2013;230(1):110-120. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2013.06.026
  27. Yamauchi T, Kamon J, Waki H, et al. The fat-derived hormone adiponectin reverses insulin resistance associated with both lipoatrophy and obesity. Nat Med. 2001;7(8):941-946. DOI: 10.1038/90984
  28. Combs TP, Wagner JA, Berger J, et al. Induction of adipocyte complement-related protein of 30 kilodaltons by PPARgamma agonists: a potential mechanism of insulin sensitization. Endocrinology. 2002;143(3):998-1007. DOI: 10.1210/endo.143.3.8662
  29. Saleh S, El-Maraghy N, Reda E, Barakat W. Modulation of diabetes and dyslipidemia in diabetic insulin-resistant rats by mangiferin: role of adiponectin and TNF-α. An Acad Bras Cienc. 2014;86(4):1935-1948. DOI: 10.1590/0001-3765201420140212
  30. Kawano J, Arora R. The role of adiponectin in obesity, diabetes, and cardiovascular disease. J Cardiometab Syndr. 2009;4(1):44-49. DOI: 10.1111/j.1559-4572.2008.00030.x
  31. Grossini E, Prodam F, Walker GE, et al. Effect of monomeric adiponectin on cardiac function and perfusion in anesthetized pig. J Endocrinol. 2014;222(1):137-149. DOI: 10.1530/JOE-14-0170
  32. Okada-Iwabu M, Yamauchi T, Iwabu M, et al. A small-molecule AdipoR agonist for type 2 diabetes and short life in obesity. Nature. 2013;503(7477):493-499. DOI: 10.1038/nature12656
  33. Zhang N, Wei WY, Liao HH, et al. AdipoRon, an adiponectin receptor agonist, attenuates cardiac remodeling induced by pressure overload. J Mol Med (Berl). 2018;96(12):1345-1357. DOI: 10.1007/s00109-018-1696-8
  34. Liu Y, Vu V, Sweeney G. Examining the Potential of Developing and Implementing Use of Adiponectin-Targeted Therapeutics for Metabolic and Cardiovascular Diseases. Front Endocrinol (Lausanne). 2019;10:842. DOI: 10.3389/fendo.2019.00842
  35. Zhang Y, Proenca R, Maffei M, et al. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature. 1994;372(6505):425-432. DOI: 10.1038/372425a0
  36. Park HK, Ahima RS. Physiology of leptin: energy homeostasis, neuroendocrine function and metabolism. Metabolism. 2015;64(1):24-34. DOI: 10.1016/j.metabol.2014.08.004
  37. Papathanasiou AE, Nolen-Doerr E, Farr OM, Mantzoros CS. GEOFFREY HARRIS PRIZE LECTURE 2018: Novel pathways regulating neuroendocrine function, energy homeostasis and metabolism in humans. Eur J Endocrinol. 2019;180(2):R59-R71. DOI: 10.1530/EJE-18-0847
  38. Matsuda M, Kawasaki F, Inoue H, et al. Possible contribution of adipocytokines on diabetic neuropathy. Diabetes Res Clin Pract. 2004;66 Suppl 1:S121-S123. DOI: 10.1016/j.diabres.2004.05.010
  39. Thorsell A, Mathé AA. Neuropeptide Y in Alcohol Addiction and Affective Disorders. Front Endocrinol (Lausanne). 2017;8:178. DOI: 10.3389/fendo.2017.00178
  40. Kelesidis T, Kelesidis I, Chou S, Mantzoros CS. Narrative review: the role of leptin in human physiology: emerging clinical applications. Ann Intern Med. 2010;152(2):93-100. DOI: 10.7326/0003-4819-152-2-201001190-00008
  41. Polyzos SA, Mantzoros CS. Leptin in health and disease: facts and expectations at its twentieth anniversary. Metabolism. 2015;64(1):5-12. DOI: 10.1016/j.metabol.2014.10.017
  42. Осипова А.А. Роль лептина в регуляции энергетического обмена и функционировании организмов живой природы // Окружающая среда и энерговедение. 2019. № 2(2). С. 55-82. [Osipova AA. The role of leptin in the regulation of energy metabolism and the functioning of living organisms. Journal of Environmental Earth and Еnergy Study. 2019;(2):55-82. (In Russ.)] DOI: 10.5281/zenodo.3328788. EDN: XMYVEF
  43. Aizawa-Abe M, Ogawa Y, Masuzaki H, et al. Pathophysiological role of leptin in obesity-related hypertension. J Clin Invest. 2000;105(9):1243-1252. DOI: 10.1172/JCI8341
  44. Бородкина Д.А., Груздева О.В., Акбашева О.Е. и др. Лептинорезистентность, нерешённые вопросы диагностики // Проблемы эндокринологии. 2018. Т. 64, № 1. С. 62-66. [Borodkina DA, Gruzdeva OV, Akbasheva OE, et al. Leptin resistance: unsolved diagnostic issues. Problems Of Endocrinology. 2018;64(1):62-66. (in Russ.)]. DOI: 10.14341/probl8740. EDN: YVFZXX
  45. Banks WA, DiPalma CR, Farrell CL. Impaired transport of leptin across the blood-brain barrier in obesity. Peptides. 1999;20(11):1341-1345. DOI: 10.1016/s0196-9781(99)00139-4
  46. Schaab M, Kratzsch J. The soluble leptin receptor. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2015;29(5):661-670. DOI: 10.1016/j.beem.2015.08.002
  47. Groba C, Mayerl S, van Mullem AA, et al. Hypothyroidism compromises hypothalamic leptin signaling in mice. Mol Endocrinol. 2013;27(4):586-597. DOI: 10.1210/me.2012-1311
  48. Nejati-Koshki K, Akbarzadeh A, Pourhasan-Moghaddam M, et al. Inhibition of leptin and leptin receptor gene expression by silibinin-curcumin combination. Asian Pac J Cancer Prev. 2014;14(11):6595-6599. DOI: 10.7314/apjcp.2013.14.11.6595
  49. Чёрная А., Камышанская И.Г., Пчелин И.Ю. Физиологическое и патологическое значение перикардиального жира для сердца и прилежащих сосудов // Juvenis scientia. 2022. Т. 8. № 1. С. 32-41. [Chiornaya A, Kamyshanskaya IG, Pchelin IY. Physiological and pathological significance of pericardial fat for the heart and adjacent vessels. Juvenis scientia. 2022;8(1):32-41 (in Russ)]. DOI: 10.32415/jscientia_2022_8_1_32-41. EDN: JZAEYE
  50. Груздева О.В., Акбашева О.Е., Дылев Ю.А. и др. Адипокиновый и цитокиновый профили эпикардиальной и подкожной жировой ткани у пациентов с ишемической болезнью сердца // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2017. Т. 163, № 5. С. 560-563. [Gruzdeva OV, Akbasheva OE, Dyleva YA, et al. Adipokine and cytokine profiles of epicardial and subcutaneous adipose tissue in patients with coronary heart disease. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2017;163(5):560-563 (in Russ.)]. DOI: 10.1007/s10517-017-3860-5. EDN: YRSVGD
  51. Margetic S, Gazzola C, Pegg GG, Hill RA. Leptin: a review of its peripheral actions and interactions. Int J Obes Relat Metab Disord. 2002;26(11):1407-1433. DOI: 10.1038/sj.ijo.0802142
  52. Xu FP, Chen MS, Wang YZ, et al. Leptin induces hypertrophy via endothelin-1-reactive oxygen species pathway in cultured neonatal rat cardiomyocytes. Circulation. 2004;110(10):1269-1275. DOI: 10.1161/01.CIR.0000140766.52771.6D
  53. Shankar A, Xiao J. Positive relationship between plasma leptin level and hypertension. Hypertension. 2010;56(4):623-628. DOI: 10.1161/hypertensionaha.109.148213
  54. Vega GL, Grundy SM. Metabolic risk susceptibility in men is partially related to adiponectin/leptin ratio. J Obes. 2013;2013:409679. DOI: 10.1155/2013/409679
  55. Zeidan A, Purdham DM, Rajapurohitam V, et al. Leptin induces vascular smooth muscle cell hypertrophy through angiotensin II- and endothelin-1-dependent mechanisms and mediates stretch-induced hypertrophy. J Pharmacol Exp Ther. 2005;315(3):1075-1084. DOI: 10.1124/jpet.105.091561
  56. Nalini D, Karthick R, Shirin V, et al. Role of the adipocyte hormone leptin in cardiovascular diseases - a study from Chennai based Population. Thromb J. 2015;13:12. DOI: 10.1186/s12959-015-0042-4
  57. Чаулин А.М. Роль лептина в патогенезе атеросклероза: акцент на взаимодействии лептина с макрофагами // Научное обозрение. Биологические науки. 2021. № 3. С. 5-10. [Chaulin AM. The role of leptin in the pathogenesis of atherosclerosis: emphasis on the interaction of leptin with macrophages. Scientific Review. Biological science. 2021;(3):5-10. (in Russ.)]. DOI: 10.17513/srbs.1228. EDN: WIFFIG
  58. Polyzos SA, Kountouras J, Zavos C, Deretzi G. The potential adverse role of leptin resistance in nonalcoholic fatty liver disease: a hypothesis based on critical review of the literature. J Clin Gastroenterol. 2011;45(1):50-54. DOI: 10.1097/MCG.0b013e3181ec5c66
  59. Hall ME, Harmancey R, Stec DE. Lean heart: Role of leptin in cardiac hypertrophy and metabolism. World J Cardiol. 2015;7(9):511-524. DOI: 10.4330/wjc.v7.i9.511
  60. Pieterse C, Schutte R, Schutte AE. Leptin relates to prolonged cardiovascular recovery after acute stress in Africans: The SABPA study. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2016;26(1):45-52. DOI: 10.1016/j.numecd.2015.10.014
  61. Puurunen VP, Kiviniemi A, Lepojärvi S, et al. Leptin predicts short-term major adverse cardiac events in patients with coronary artery disease. Ann Med. 2017;49(5):448-454. DOI: 10.1080/07853890.2017.1301678
  62. Hasan-Ali H, Abd El-Mottaleb NA, Hamed HB, Abd-Elsayed A. Serum adiponectin and leptin as predictors of the presence and degree of coronary atherosclerosis. Coron Artery Dis. 2011;22(4):264-269. DOI: 10.1097/MCA.0b013e3283452431
  63. Amasyali B, Aytemir K, Kose S, et al. Admission plasma leptin level strongly correlates with the success of thrombolytic therapy in patients with acute myocardial infarction. Angiology. 2006;57(6):671-680. DOI: 10.1177/0003319706295204
  64. Takahashi Y, Satoh M, Tabuchi T, Nakamura M. Prospective, randomized, single-blind comparison of effects of 6 months’ treatment with atorvastatin versus pravastatin on leptin and angiogenic factors in patients with coronary artery disease. Heart Vessels. 2012;27(4):337-343. DOI: 10.1007/s00380-011-0156-y
  65. Katsiki N, Mikhailidis DP, Gotzamani-Psarrakou A, et al. Effect of various treatments on leptin, adiponectin, ghrelin and neuropeptide Y in patients with type 2 diabetes mellitus. Expert Opin Ther Targets. 2011;15(4):401-420. DOI: 10.1517/14728222.2011.553609
  66. Zhao S, Zhu Y, Schultz RD, et al. Partial Leptin Reduction as an Insulin Sensitization and Weight Loss Strategy. Cell Metab. 2019;30(4):706-719.e6. DOI: 10.1016/j.cmet.2019.08.005
  67. Ben-Zvi D, Savion N, Kolodgie F, et al. Local Application of Leptin Antagonist Attenuates Angiotensin II-Induced Ascending Aortic Aneurysm and Cardiac Remodeling. J Am Heart Assoc. 2016;5(5):e003474. DOI: 10.1161/JAHA.116.003474
  68. Roujeau C, Jockers R, Dam J. New pharmacological perspectives for the leptin receptor in the treatment of obesity. Front Endocrinol (Lausanne). 2014;5:167. DOI: 10.3389/fendo.2014.00167
  69. Crujeiras AB, Carreira MC, Cabia B, et al. Leptin resistance in obesity: An epigenetic landscape. Life Sci. 2015;140:57-63. DOI: 10.1016/j.lfs.2015.05.003
  70. Park HK, Ahima RS. Physiology of leptin: energy homeostasis, neuroendocrine function and metabolism. Metabolism. 2015;64(1):24-34. DOI: 10.1016/j.metabol.2014.08.004
  71. DePaoli AM. 20 years of leptin: leptin in common obesity and associated disorders of metabolism. J Endocrinol. 2014;223(1):T71-T81. DOI: 10.1530/JOE-14-0258
  72. Feng X, Guan D, Auen T, et al. IL1R1 is required for celastrol’s leptin-sensitization and antiobesity effects. Nat Med. 2019;25(4):575-582. DOI: 10.1038/s41591-019-0358-x
  73. Lee J, Liu J, Feng X, et al. Withaferin A is a leptin sensitizer with strong antidiabetic properties in mice. Nat Med. 2016;22(9):1023-1032. DOI: 10.1038/nm.4145
  74. Zhao S, Kusminski CM, Scherer PE. Adiponectin, Leptin and Cardiovascular Disorders. Circ Res. 2021;128(1):136-149. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.120.314458
  75. Zaletel J, Barlovic DP, Prezelj J. Adiponectin-leptin ratio: a useful estimate of insulin resistance in patients with Type 2 diabetes. J Endocrinol Invest. 2010;33(8):514-518. DOI: 10.1007/BF03346639
  76. López-Jaramillo P, Gómez-Arbeláez D, López-López J, et al. The role of leptin/adiponectin ratio in metabolic syndrome and diabetes. Horm Mol Biol Clin Investig. 2014;18(1):37-45. DOI: 10.1515/hmbci-2013-005377.
  77. Selthofer-Relatić K, Radić R, Stupin A, et al. Leptin/adiponectin ratio in overweight patients - gender differences. Diab Vasc Dis Res. 2018;15(3):260-262. DOI: 10.1177/1479164117752491
  78. Vega GL, Grundy SM. Metabolic risk susceptibility in men is partially related to adiponectin/leptin ratio. J Obes. 2013;2013:409679. DOI: 10.1155/2013/409679
  79. Frühbeck G, Catalán V, Rodríguez A, et al. Adiponectin-leptin Ratio is a Functional Biomarker of Adipose Tissue Inflammation. Nutrients. 2019;11(2):454. DOI: 10.3390/nu11020454
  80. Frühbeck G, Catalán V, Rodríguez A, Gómez-Ambrosi J. Adiponectin-leptin ratio: A promising index to estimate adipose tissue dysfunction. Relation with obesity-associated cardiometabolic risk. Adipocyte. 2018;7(1):57-62. DOI: 10.1080/21623945.2017.1402151