Juvenis Scientia. 2023. Т. 9, № 4. 35-41
ISSN-e 2414-3790
ISSN-p 2414-3782

Показатели эндотелиальной дисфункции и частота тромботических осложнений у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в различные сроки после COVID-19

А. В. Алиева 0000-0002-4921-4494

Республиканский специализированный научно-практический медицинский центр эндокринологии имени академика Я. Х. Туракулова, Ташкент, Узбекистан

✉ Алиева Анна Валерьевна — annaalieva@yahoo.com

DOI: 10.32415/jscientia_2023_9_4_35-41
EDN: elibrary.ru/PTWRNZ

Аннотация:

Введение. Повреждение эндотелия сосудов и гиперкоагуляция являются одной из основных причин постковидных осложнений. Целью нашей работы явилось изучение эндотелиальной дисфункции и тромботических осложнений в различные сроки после COVID‑19 у больных с сахарным диабетом 2 типа.
Пациенты и методы. Нами было проведено поперечное исследование 135 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, обратившихся для стационарного лечения в клинику РСНПЦМЭ (Ташкент, Узбекистан) в течение 3–24 месяцев после острого периода COVID‑19. Оценивались следующие лабораторные показатели: фибриноген, МНО, АЧТВ, D-димер, фактор Виллебранда, молекулы клеточной адгезии (VCAM‑1, ICAM‑1).
Результаты. Несмотря на нормальные или близкие к нормальным показатели МНО, АЧТВ и фибриногена, у многих пациентов до 24 месяцев после перенесенной инфекции персистировали повышенные уровни D-димера (41,4 % случаев), фактора Виллебранда (27,6 % случаев) и сосудистых молекул клеточной адгезии. Концентрации ICAM‑1 и VCAM‑1 не имели статистически значимых корреляций со степенью компенсации сахарного диабета (уровнем HbA1c). В различные сроки после COVID‑19 регистрировались случаи ишемической формы синдрома диабетической стопы и тромбозы с поражением кавернозного синуса и верхних конечностей.
Заключение. C учетом полученных результатов пациенты с сахарным диабетом 2 типа после перенесенной инфекции, вызванной SARS-CoV‑2, нуждаются в тщательном мониторинге, причем, помимо оценки стандартных показателей коагулограммы, диагностическое значение может иметь определение уровня молекул клеточной адгезии.

Ключевые слова:

сахарный диабет, постковидный синдром, эндотелиальная дисфункция, гиперкоагуляция, молекулы клеточной адгезии, ICAM-1, VCAM-1, тромботические осложнения.

Для цитирования:

Алиева А.В. Показатели эндотелиальной дисфункции и частота тромботических осложнений у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в различные сроки после COVID-19 // Juvenis scientia. 2023. Том 9. № 4. С. 35-41. DOI: 10.32415/jscientia_2023_9_4_35-41. EDN: PTWRNZ.



Введение

Постковидный синдром, согласно определению ВОЗ, — это болезнь, которая развивается у лиц с анамнезом вероятной или подтвержденной инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2, как правило, в течение трех месяцев от начала заболевания COVID-19 и характеризуется наличием симптомов и последствий на протяжении не менее двух месяцев. Симптомы и последствия постковидного синдрома невозможно объяснить каким-либо альтернативным диагнозом 1.

Причинами развития данного синдрома являются повреждение эндотелия сосудов, гиперкоагуляция и воспаление при коронавирусной инфекции, которые приводят к системным воспалительным реакциям, повреждающим практически все органы и ткани [1–3]. При этом эндотелиит может поддерживаться независимо от репликации вируса [4].

Целью нашей работы явилось изучение эндотелиальной дисфункции и тромботических осложнений в разные сроки после перенесенной коронавирусной инфекции у больных с сахарным диабетом 2 типа.

Материалы и методы

Нами было проведено поперечное исследование 135 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, обратившихся для стационарного лечения в клинику Республиканского специализированного научно-­практического медицинского центра эндокринологии имени академика Я. Х. Туракулова (РСНПЦМЭ, г. Ташкент, Республика Узбекистан), в течение 3–24 месяцев после острого периода вирусной инфекции COVID-19.

Наличие осложнений оценивалось на момент обращения в клинику на основании критериев согласно действующих национальных стандартов лечения сахарного диабета 2 типа. Артериальная гипертензия (АГ) расценивалась как впервые возникшая при отсутствии указаний на наличие АГ в анамнезе и в медицинских записях пациента. Диагноз АГ выставлялся согласно действующим национальным стандартам при САД ≥140 мм рт.ст. и/или ДАД ≥90 мм рт.ст. при как минимум двукратном измерении с интервалом не менее 4 часов.

У всех обследованных лиц были изучены показатели коагулограммы — международное нормализованное отношение (МНО), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), фибриноген, D-димер, фактор фон Виллебранда. Уровни молекул клеточной адгезии ICAM и VCAM в сыворотке крови определялись количественно иммуноферментным методом. В связи с отсутствием референтных значений для показателей молекул клеточной адгезии ICAM и VCAM в качестве группы контроля исследовано 10 здоровых добровольцев в возрасте 41±8 лет, перенесших COVID-19 в 2020 г.

Полученные данные были проанализированы методами описательной статистики и представлены в виде абсолютных значений, в процентных долях и виде средних значений (M±SD, где М — среднее арифметическое, а SD — стандартное отклонение, или M±m, где М — среднее арифметическое, а m — стандартная ошибка среднего). Корреляционный анализ проводился с использованием коэффициента корреляции Пирсона.

Результаты

Клинические характеристики обследованных пациентов представлены в таблице 1.

Таблица 1. Основные характеристики пациентов с сахарным диабетом 2 типа, обследованных в различные сроки после COVID‑19
Показатель Значения в различные сроки после COVID‑19, M±SD или абс. (%)
0–3 мес. (n=8) 4–6 мес. (n=5) 7–12 мес. (n=33) 13–18 мес. (n=60) 19–24 мес. (n=29)
Мужской пол 2 (25,0 %) 4 (80,0 %) 16 (48,5 %) 25 (41,7 %) 9 (31,0 %)
Возраст, лет 57,6±8,8 55,0±3,3 59,5±7,8 59,7±7,7 62,0±8,2
HbA1c, % 8,60±2,56 7,68±2,24 9,29±2,34 9,17±1,84 9,09±1,92
САД, мм рт.ст. 128,8±24,7 122,0±12,9 128,9±12,9 128,3±15,6 129,6±20,4
ДАД, мм рт.ст. 83,8±13,2 74,0±4,9 83,9±8,1 80,5±9,7 81,0±8,4
Получали антиагреганты 3 (37,5 %) 4 (80 %) 9 (27,3 %) 18 (30 %) 15 (55,2 %)

Как видно из таблицы 1, среди обследованных пациентов по половой принадлежности преобладали женщины, за исключением лиц, поступивших в сроки 4–6 месяцев. Группы пациентов существенно не отличались по возрасту, уровню гликированного гемоглобина (HbA1c) и АД. Все пациенты обратились в связи с недостижением целевых уровней гликемии.

36,3 % пациентов получали антиагрегантную терапию. 2 пациента на сроках 13–18 месяцев получали пероральные антикоагулянты на момент обращения.

В таблице 2 представлены показатели эндотелиальной функции и коагулограммы обследованных пациентов.

Таблица 2. Показатели эндотелиальной функции и коагулограммы у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в различные сроки после COVID‑19
Показатель Значения в различные сроки после COVID‑19, M±m или абс. (%)
0–3 мес. (n=8) 4–6 мес. (n=5) 7–12 мес. (n=33) 13–18 мес. (n=60) 19–24 мес. (n=29)
Повышение D-димера (с учетом возрастных референсных значений, количество пациентов, %) 1 (12,5 %) 2 (40,0 %) 12 (36,4 %) 21 (35,0 %) 12 (41,4 %)
D-димер, мг/л (референтные значения 0–0,5 мг/л) 0,249±0,172 1,048±0,736 0,656±0,405 0,749±0,454 0,641±0,387
Повышение уровня фактора Виллебранда (количество пациентов, %) 1 (12,5 %) 4 (80,0 %) 11 (33,3 %) 20 (33,3 %) 8 (27,6 %)
Фактор Виллебранда, (%) (референтные значения 50–150 %) 135,00±44,86 205,60±92,09 138,14±38,10 150,94±65,98 134,62±46,24
Фибриноген, г/л 3,89±1,37 4,51±2,51 3,61±1,18 3,85±1,45 3,47±1,02
АЧТВ, с 23,29±3,49 23,58±3,12 23,69±2,78 25,42±5,54* 24,96±4,59
МНО 0,967±0,111 1,070±0,155 0,971±0,081 1,059±0,388 0,993±0,111
VCAM‑1, нг/мл (контрольные значения 52,68–92,32 нг/мл)** 658,7±383,0 798,3±259,8 406,9±171,4 486,6±224,5 722,6±398,8
ICAM‑1, нг/мл (контрольные значения 65,93–102,69 нг/мл)** 57,3±22,1 69,2±13,6 54,7±26,0 60,8±22,1 69,1±17,6
* данные 2 пациентов, получавших пероральные антикоагулянты, не включены в анализ данного показателя
** контрольные значения показателей 10 здоровых добровольцев.

Таким образом, у многих пациентов с сахарным диабетом 2 типа в течение как минимум 2 лет после COVID-19 сохраняется повышенный уровень D-димера, максимальное повышение наблюдается через 4–6 месяцев после инфекции. В эти же сроки наблюдаются наиболее высокие уровни фактора Виллебранда. При этом выраженных отклонений основных показателей коагулограммы фибриногена, АЧТВ и МНО не отмечается, что позволяет предположить, что контроль риска тромбозов и кровотечений в постковидный период с помощью стандартной коагулограммы будет недостаточным и неэффективным.Максимальное повышение уровня сосудистых молекул клеточной адгезии отмечено на сроках от 0 до 6 месяцев после перенесенной коронавирусной инфекции.

Корреляционный анализ не показал значимой связи между уровнем молекул клеточной адгезии и степенью компенсации диабета: коэффициент корреляции Пирсона r с уровнем HbA1c составил 0,08 для ICAM-1 (p>0,05) и 0,19 для VCAM-1 (p>0,05). Также не было выявлено значимой связи между уровнем молекул клеточной адгезии и уровнем фактора Виллебранда (коэффициент корреляции Пирсона r составил 0,16 (p>0,05) для уровня ICAM-1 и 0,07 (p>0,05) для уровня VCAM-1) и уровнем D-димера (r= –0,0003, p>0,05, и r= 0,039, p>0,05, соответственно).

В таблице 3 представлены сведения о видах и распространенности выявленных у пациентов осложнений.

Таблица 3. Частота регистрации осложнений у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в различные сроки после COVID-19
Показатель Частота выявления в различные сроки после COVID-19, абс. (%)
0–3 мес. (n=8) 4–6 мес. (n=5) 7–12 мес. (n=33) 13–18 мес. (n=60) 19–24 мес. (n=29)
Ишемическая форма синдрома диабетической стопы - 3 (60%) 4 (12,1%) 11 (18,3%) 5 (17,2%)
Васкулиты 3 (37,5%) - 14 (42,4%) 24 (40,0%) 1 (3,4%)
Тромбозы (включая синус-тромбозы и тромбозы артерий верхних конечностей) - 2 (40,0%) 2 (6,1%) 9 (15%) 2 (6,9%)
Впервые возникшая артериальная гипертензия 4 (50%) - 7 (21,2%) 9 (15%) 9 (31,0%)

Ишемическая форма синдрома диабетической стопы регистрировалась с частотой от 12,1 до 60 % на всем протяжении с максимальной частотой в срок до 4 до 6 месяцев после COVID-19. Сроки 7–18 месяцев после инфекции характеризовались регистрацией васкулитов в 40 % случаев. Первые случаи тромбозов кавернозных синусов были зарегистрированы в период от 4 до 6 месяцев, в более поздние сроки после COVID-19 наблюдались синус-­тромбозы и тромбозы артерий верхних конечностей, нехарактерные для сахарного диабета.

В периоды 1–3 месяца и 7–24 месяцев после COVID-19 отмечались случаи развития впервые зарегистрированной артериальной гипертензии.

Обсуждение

Одним из ключевых патофизиологических моментов COVID-19 является эндотелиальная дисфункция, патогенез которой довольно сложен, а в её развитие вовлечено огромное число молекул [5]. Повышение уровня VCAM-1 — одного из медиаторов сосудистого воспаления — является результатом обратимой активации эндотелиальных клеток сосудов в течение часов и дней после начала COVID-19 по типу II активации эндотелиальных клеток [5]. Данный тип активации приводит к образованию молекул прокоагулянтов и повышению риска тромбозов. И тем не менее, данный этап является обратимым по сравнению с последующими за ним апоптозом и некрозом.

В нашем исследовании уровень VCAM-1 был повышен в течение 24 месяцев после COVID-19 и не был ассоциирован с повышением фактора Виллебранда или D-димера или другими нарушениями со стороны коагулограммы. Это означает, что при рутинной оценке коагулограммы, уровней D-димера и фактора Виллебранда можно упустить стадию протромботических изменений в микроциркуляторном русле.

Tong M. и соавт. показали значимое повышение уровня молекул клеточной адгезии при тяжелом течении COVID-19 с последующим снижением их уровня по мере выздоровления [5].

Vinayagam S. и Sattu T. в обзорной статье показали преимущества антикоагулянтной терапии при COVID-19 [6]. До сих пор отсутствуют четкие рекомендации о длительности антикоагулянтной терапии в постковидном периоде. Другой проблемой являются случаи гипокоагуляции, которые, несмотря на редкость, имеют большое клиническое значение и достаточно трудно поддаются контролю и коррекции [7].

Salas A. и соавторы в своём in vivo исследовании на крысах показали, что предварительное подкожное введение гепарина не влияет на скорость образования VCAM-1 в ответ на индукцию воспаления фактором некроза опухоли альфа. Оценка проводилась авторами путем прижизненной микроскопии мезентериальных сосудов с последующим ex vivo измерением уровня молекул в органах и тканях. При этом в своей работе авторы показали, что уровень VCAM-1 был разным, но высоким во всех тканях (лёгкие, сердце, поджелудочная железа, желудок, тонкий и слепой кишечник, толстая кишка, почки и мышцы), при этом максимально высоким уровень VCAM-1 был в лёгких и почках, затем в сердце и поджелудочной железе [8]. Это позволяет выдвинуть гипотезу о роли молекул клеточной адгезии в патогенезе аритмии и сахарного диабета в постковидном периоде.

Hippelsteel J. A. и соавт. в мини-обзоре показали потенциальную роль гепарина в профилактике тяжелого течения COVID-19: наряду с антикоагулянтным эффектом предполагается наличие у гепарина противовирусного эффекта вследствие подавления взаимодействия спайк-­протеина вируса с поверхностью эндотелиальных или эпителиальных клеток, а также подавление инфильтрации воспалительными клетками и подавление каскада провоспалительных реакций. Однако вопрос длительности назначения гепарина после реконвалесценции от COVID-19 остаётся открытым [9].

Заключение

Таким образом, эндотелиальная дисфункция и повышенный риск тромботических осложнений у пациентов с сахарным диабетом 2 типа могут сохраняться как минимум в течение 24 месяцев после COVID-19. Поэтому пациенты с сахарным диабетом 2 типа после перенесенной инфекции, вызванной SARS-CoV-2, нуждаются в тщательном мониторинге, причем, помимо оценки стандартных показателей коагулограммы, диагностическое значение может иметь определение уровня молекул клеточной адгезии, что требует дальнейшего изучения.

Финансирование: Исследование выполнено при финансовой поддержке Министерства инновации Республики Узбекистан в рамках научного гранта № А-СС-2021-139 «Разработка алгоритмов диагностики, профилактики и лечения COVID-19 и его осложнений при гипергликемических состояниях и сахарном диабете».

Конфликт интересов: Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Литература:

  1. Tariq R, Saha S, Furqan F, et al. Prevalence and Mortality of COVID-19 Patients With Gastrointestinal Symptoms: A Systematic Review and Meta-analysis. Mayo Clin Proc. 2020;95(8):1632-1648. DOI: 10.1016/j.mayocp.2020.06.003.
  2. Walitt B, Bartrum E. A clinical primer for the expected and potential post-COVID-19 syndromes. Pain Rep. 2021;6(1):e887. DOI: 10.1097/PR9.0000000000000887.
  3. Wong SH, Lui RN, Sung JJ. Covid-19 and the digestive system. J Gastroenterol Hepatol. 2020;35(5):744-748. DOI: 10.1111/jgh.15047.
  4. Montezano AC, Camargo LL, Mary S, et al. SARS-CoV-2 spike protein induces endothelial inflammation via ACE2 independently of viral replication. Sci Rep. 2023;13(1):14086. DOI: 10.1038/s41598-023-41115-3.
  5. Tong M, Jiang Y, Xia D, et al. Elevated Expression of Serum Endothelial Cell Adhesion Molecules in COVID-19 Patients. J Infect Dis. 2020;222(6):894-898. DOI: 10.1093/infdis/jiaa349.
  6. Vinayagam S, Sattu K. SARS-CoV-2 and coagulation disorders in different organs. Life Sci. 2020;260:118431. DOI: 10.1016/j.lfs.2020.118431.
  7. Хайдарова Ф.А., Алиева А.В., Камалова Х.А., и др. Случай синдрома Фишера-Эванса у пациентки с сахарным диабетом 2 типа после COVID-19 // Juvenis Scientia. 2022. Т. 8. № 1. С. 42-48. [Khaydarova FA, Alieva AV, Kamalova KA, et al. A case of Fisher-Evans Syndrome in a patient with type 2 diabetes mellitus after COVID-19. Juvenis Scientia. 2022;8(1):42-48. (in Russ)]. DOI: 10.32415/jscientia_2022_8_1_42-48. EDN: CIEBNN.
  8. Salas A, Sans M, Soriano A, et al. Heparin attenuates TNF-alpha induced inflammatory response through a CD11b dependent mechanism. Gut. 2000;47(1):88-96. DOI: 10.1136/gut.47.1.88.
  9. Hippensteel JA, LaRiviere WB, Colbert JF, et al. Heparin as a therapy for COVID-19: current evidence and future possibilities. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2020;319(2):L211-L217. DOI: 10.1152/ajplung.00199.2020.

1 Коронавирусная инфекция (COVID-19): постковидный синдром // ВОЗ. URL: https://www.who.int/ru/news-room/questions-and-answers/item/coronavirus-disease-(covid-19)-post-covid-19-condition.