ОБЗОР ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИМИДИНА КАК ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ

А. С. Чиряпкин,

Пятигорский медико-фармацевтический институт — филиал ВолгГМУ, Пятигорск, Россия

✉ Чиряпкин Алексей Сергеевич — alexey.chiriapkin@yandex.ru

Аннотация:

Ключевые слова:

Для цитирования:

В ходе многолетних исследований производных пиримидина было установлено, что они обладают разнообразными видами биологической активности. Тем самым эта группа органических соединений является перспективной основой для целенаправленного синтеза новых фармакологически активных структур [1, 2]. Пиримидин представляет собой ароматический шестичленный гетероцикл с двумя атомами азота в положениях 1 и 3. Часто в биологически активных соединениях пиримидиновый гетероцикл в 4‑м положении содержит атом кислорода, такая химическая структура называется пиримиди-4‑он, или же можно встретить в литературных источниках ее наименование как пиримидон [3]. Помимо этого, ядро пиримидина часто встречается с двумя атомами кислорода, как например, в структуре азотистых оснований. Подобные структурные фрагменты называют пиримидин-2,4‑дионами. Стоит отметить, что пиримидин может включаться в структуру путем конденсации с другими насыщенными или ненасыщенными ароматическими системами. Так, например, формируется обширная группа органических соединений, в которых ядро пиримидина бензанилировано — 2‑хиназолинон и 4‑хиназолинон [4, 5]. Из этого следует, что конструирование новых производных пиримидина является с химической точки зрения многовариационным. Путем использования логико-структурного подхода представляется возможным создавать молекулы с разнонаправленным фармакологическим эффектом [6, 7]. Наиболее часто встречаемые вариации пиримидиновых структур в биологически активных соединениях приведены на рисунке 1.

Рисунок 1. Наиболее часто встречаемые вариации пиримидиновых структур в биологически активных соединениях

Производные пиримидина представлены различными эндогенными веществами, как животного, так и растительного происхождения. Например, в дезоксирибонуклеиновой кислоте (ДНК) два из четырех встречающихся в структуре азотистых основания представлены тимином и цитозином, которые в своем строении содержат пиримидин. Также в рибонуклеиновой кислоте (РНК) содержится другое азотистое основание — урацил [8, 9]. Пиримидиновое ядро входит в строение витаминов, таких, например, как витамин В1. Стоит также отметить, что некоторые коферменты можно отнести к производным пиримидина (например, флавинадениндинуклеотид, рибофлавин-5-фосфат и тиаминпирофосфат). В объектах растительного происхождения пиримидиновый фрагмент встречается в структуре алкалоидов — например, в чайных листьях, бобах какао, в семенах и плодах паулина купана [10, 11]. Помимо этого, пиримидиновое ядро входит в структуру различных соединений, используемых в медицинской практике, как противомикробные, противовирусные, снотворные, противоопухолевые и другие средства [12]. Таким образом, получение биологически активных соединений в ряду производных пиримидина является актуальной задачей фармации. Это позволит расширить арсенал потенциальных кандидатов для разработки на их основе новых высокоэффективных и безопасных лекарственных средств.

Противовирусная активность

Наиболее широкое применение в медицинской практике производные пиримидина нашли как противовирусные лекарственные средства. Это главным образом связано с тем, что в их структуре находится фрагмент пурина и пиримидин-2,4‑диона, которые обуславливают схожесть их строения с нуклеотидами. В качестве примера на рисунке 2 представлены химические формулы активных веществ лекарственных средств, используемых для лечения различных вирусных заболеваний.

Рисунок 2. Химические формулы противовирусных лекарственных средств с пиримидиновым гетероциклом

Ацикловир относится к группе синтетических аналогов гуанозина (пуринового нуклеозида), который проявляет высокую избирательную активность против вирусов герпеса. Результаты исследования говорят о высокой эффективности ацикловира против вируса простого герпеса — Herpes simplex 1 и 2 типов; против вируса Varicella zoster, являющегося возбудителем ветряной оспы, а также опоясывающего герпеса — Herpes zoster. При более высоких концентрациях соединения происходит ингибирование вируса Эпштейна-Барр (Human gammaherpesvirus 4). Ацикловир проявляет умеренную активность в отношении цитомегаловируса. Его механизм действия основан на фосфорилировании молекулы и ее дальнейшей трансформации в фосфат, который встраивается в цепочку вирусной ДНК и тем самым блокирует ее синтез посредством конкурентного ингибирования вирусной ДНК-полимеразы. Как правило, ацикловир хорошо переносится пациентами. Чаще всего могут появляться нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта и центральной нервной системы: тошнота, рвота, диарея, головная боль и головокружение, реже могут быть нарушения работы кроветворной системы и другие побочные эффекты [13, 14]. В качестве пролекарства ацикловира используется валацикловир, представляющий собой L-валиновый сложный эфир ацикловира. В печени и кишечнике он превращается в ацикловир и L-валин. Предполагают, что такая трансформация осуществляется под воздействием фермента валацикловиргидролазы. В остальном по фармакодинамическому действию, показаниям к применению, побочным эффектам и т. д. валацикловир схож с ацикловиром, так как является его предшественником [15, 16].

Другим производным пиримидина, используемым для терапии вирусных инфекций, является ганцикловир. Он относится к синтетическим аналогам 2-дезоксигуанозина. Механизм его действия основан на его фосфорилировании с дальнейшим конкурентным ингибированием синтеза вирусной ДНК. В общем, ганцикловир схож по фармакологическим эффектам с ацикловиром, но его еще применяют при цитомегаловирусной инфекции, в т. ч. при СПИД [17]. Для ганцикловира по сравнению с ацикловиром более характерны нарушения со стороны кроветворения. К пролекарству ганцикловира относится валганцикловир, который представляет собой L-валиловый эфир ганцикловира. В связи с этим у него аналогичные с ганцикловиром показания к применению и другие лекарственные характеристики [18].

В качестве противовирусного средства для наружного применения в виде 1 % крема при инфекции, вызванной вирусом простого герпеса, можно использовать пенцикловир, который, как и вышеуказанные соединения, относится к группе синтетических аналогов гуанозина. Стоит отметить, что сродство пенцикловира к вирусной тимидинкиназе примерно в 200 раз выше, чем к тимидинкиназе клеток человека. Тимидинкиназа превращает пенцикловир в его трифосфатную форму, обладающую фармакологической активностью [19]. Применяется данное лекарственное средство, главным образом, при герпетическом поражении кожи с локализацией процесса на губах и лице. Пролекарством пенцикловира является фамцикловир. Его можно встретить на отечественном фармацевтическом рынке в виде таблетированной лекарственной формы. Фамцикловир представляет собой 6‑дезоксидиацетиловый аналог пенцикловира. Препарат обладает противовирусной активностью в отношении вирусов герпеса человека, вируса Эпштейна-Барр и цитомегаловируса. Фамцикловир применяется в случае опоясывающего герпеса с поражений глаз (вызывается вирусом Varicella zoster) [20].

Стоит также отметить в качестве нуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы такой лекарственный препарат, как тенофовир. Его фосфатная форма, образуемая в организме человека, ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ и вируса гепатита В. Данный препарат часто применяется при сочетании этих двух вирусных заболеваний у пациентов. Выпускается в виде таблеток и гранул. Входит в состав таких комбинированных препаратов, как Трувада, Атрипла и Комплера. Для перорального применения выпускается в виде соли дизопроксила фумарата или соединения с алафенамидом [21]. Другим активным противовирусным соединением с остатком фосфорной кислоты является цидофовир. Его назначают при цитомегаловирусном ретините у взрослых с синдромом приобретенного иммунодефицита. Главным недостатком цидофовира является его выраженная нефротоксичность, в связи с чем этот препарат назначают в комплексе с пробенецидом для снижения негативного влияния на почки. Механизм действия цидофовира основан на подавлении репликации вируса путем избирательного ингибирования вирусных ДНК-полимераз [22].

Другим противовирусным соединением с фрагментом пуриновых нуклеозидов является энтекавир. Он выпускается в виде таблеток или раствора и применяется при вирусном гепатите В, так как обладает выраженной селективной ингибирующей активностью в отношении полимеразы вируса гепатита В. Нежелательные реакции на лекарственный препарат чаще всего проявляются головной болью, тошнотой и повышением уровня глюкозы в крови. Всемирной организацией здравоохранения энтекавир включен в список основных лекарственных средств [23].

К группе синтетических карбоциклических нуклеозидов относится абакавир, который превращается в ходе фосфорилирующих реакций в организме человека в деоксигуанозин-5-трифосфат, способный оказывать ингибирующий эффект на обратную транскриптазу ВИЧ. Это действие позволяет его использовать для лечения и профилактики ВИЧ / СПИД в составе комбинированной терапии. Он быстро всасывается при пероральном применении, его биодоступность составляет около 83 %. Препарат обладает способностью проникать через гематоэнцефалический барьер [24].

Первым антиретровирусным препаратом является зидовудин. Он применяется при ВИЧ-инфекции, так как его биологически активная трифосфатная форма ингибирует обратную транскриптазу вируса, что приводит к нарушению синтеза ДНК возбудителя заболевания. В связи с высоким коммерческим успехом препарата были разработаны и другие ингибиторы обратной транскриптазы со схожим химическим строением, например, ламивудин и ставудин, которые также эффективны против ВИЧ-инфекции [25]. Ставудин включен в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов Российской Федерации. Стоит отметить, что применение ставудина может приводить к периферической нейропатии и вызывать липодистрофию. Ламивудин возможно использовать для терапии хронической формы вирусного гепатита В [26].

Как видно из представленных выше данных, производные пиримидина в виде фрагментов пурина и пиримидин-2,4‑диона являются высокоэффективными противовирусными лекарственными средствами, что позволяет конструировать на их основе новые биологически активные соединения.

Психотропная активность

Большой группой органических соединений, применяемых в медицинской практике, являются производные 2,4,6‑тригидроксипиримидина (барбитуровой кислоты). Данное соединение было синтезировано Адольфом фон Байером в 1864 г. в результате конденсации мочевины с малоновой кислотой. Механизм действия барбитуратов одинаков и заключается в угнетении центральной нервной системы (ЦНС) путем повышения чувствительности ГАМК-рецепторов к гамма-аминомасляной кислоте. ГАМК-рецептор представляет собой ионный канал, встречающийся в синапсах нервной системы. Молекулярный механизм реализуется за счет взаимодействия барбитуратов с так называемым специфичным барбитуратным сайтом связывания ГАМК-рецептора. Это приводит к молекулярному каскаду реакций и итоговому раскрытию нейрональных каналов для ионов хлора, что способствует увеличению их поступления в клетку [27]. В результате этого молекулярного взаимодействия реализуется тормозное влияние барбитуратов на ЦНС.

На рисунке 3 представлены в качестве примера химические формулы производных 2,4,6‑тригидроксипиримидина. Так, фенобарбитал снижает возбудимость нейронов эпилептогенного очага и, как следствие, распространение нервных импульсов в коре головного мозга. Также происходит общее угнетение функций центральной нервной системы и, в частности, дыхательного центра. При применении препарата происходит снижение тонуса гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта. В связи с угнетением активности ЦНС фенобарбитал обладает противосудорожным, седативным, снотворным, миорелаксирующим действием. Назначают данный лекарственный препарат при эпилепсии, спазмолитическом параличе, нарушении процессов сна, возбуждении, тревоге и панических состояниях [28]. В качестве производного фенобарбитала можно рассматривать бензобарбитал, который в отличие от него обладает меньшим снотворным эффектом. Бензобарбитал был разработан в СССР в 1959 году путем введения в молекулу фенобарбитала остатка бензойной кислоты [29].

Рисунок 3. Химические формулы производных 2,4,6-тригидро-ксипиримидина (барбитураты)

Другим интересным представителем группы барбитуратов является амобарбитал, который обладает продолжительным снотворным действием и оказывает миорелаксирующий эффект [30]. Также для наркоза ранее использовался пентобарбитал, хотя чаще всего его назначают при нарушениях сна. Кроме того, данный лекарственный препарат применялся в США для осуществления смертельной казни путем инъекции [31]. В медицинской практике для осуществления неингаляционного наркоза широко использовали гексобарбитал. В плазме крови солевая водорастворимая форма гексобарбитала превращается в липофильную форму, которая уже может легко проникать через гематоэнцефалический барьер. Для проведения кратковременных хирургических вмешательств и лечения больших эпилептических припадков применяли тиопентал натрия. По сравнению с гексобарбиталом он сильнее стимулирует блуждающий нерв, что может приводить к обильной секреции слизи, ларингоспазму и другим проявлениям ваготонии [32]. Одним из наиболее известных производных барбитуровой кислоты является барбитал, который ранее широко применяли как снотворное средство. Он оказывает небольшое миорелаксирующее действие. В терапевтических дозах барбитал не угнетает функционирование дыхательной и сердечно-сосудистой деятельности человека. Однако, при его длительном использовании у пациентов происходит нарушение структуры сна, а именно дисбаланс в соотношении быстрой и медленной фаз сна. Менее распространенный препарат, бутобарбитал, также ранее использовался в качестве снотворного средства [33].

Противоопухолевая активность

Наличие пиримидинового ядра в структуре эндогенных азотистых оснований позволяет создавать синтетические аналоги нуклеотидов или близких к их строению соединений, которые применяются для цитостатического воздействия на клетки с опухолевым генетическим дефектом. Среди противоопухолевых соединений такие структуры выделяют в отдельную группу, называемую антиметаболитами. Они в клетках вступают в конкуренцию с нормальными метаболитами, замещают их и в результате нарушают процессы синтеза нуклеиновых оснований ДНК и РНК. По химическому строению они делятся на аналоги пиримидинов (например, лефлуномид, азацитидин, капецитабин, цитарабин, децитабин, фторурацил, гемцитабин, тегафур) и на аналоги имидазо [4,5‑d] пиримидина — пурина (например, азатиоприн, кладибрин, клофарабин, флударабин, меркаптопурин, неларабин, пентостатин, тиогуанин) [34]. На рисунке 4 представлены некоторые представители антиметаболитов, алкилирующих веществ и других противоопухолевых соединений.

Рисунок 4. Химические формулы производных пиримидина, обладающих противоопухолевой активностью

Антиметаболитом урацила является 5‑фторурацил, в организме трансформирующийся во фторуридинмонофосфат, который является конкурентным ингибитором фермента тимидилатсинтетазы. Активный метаболит 5‑фторурацила может конкурентно встраиваться в нуклеиновые кислоты, при этом образуются дефектные РНК, и тем самым происходит угнетение деления опухолевых клеток. 5‑фторурацил применяется при опухолях различной локализации. Как и для любого цитостатического препарата, для него характерны многочисленные побочные эффекты, такие как анемия, лейкопения, геморрагии, невриты, дерматиты и другие [35]. Пролекарством 5‑фторурацила является тегафур. За счет наличия в своей структуре тетрагидрофурана он обладает в разы более высокой липофильностью, чем 5‑фторурацил, что позволяет соединению быстро проникать через гематоэнцефалический барьер и биологические мембраны клеток организма [36]. К другим пролекарствам 5‑фторурацила относится капецитабин. Это соединение под воздействием тимидинфосфорилазы превращается непосредственно в 5‑фторурацил. В качестве аналога пиримидина используется гемцитабин, который назначают для терапии, например, рака яичников и яичек, молочных желез, легких, поджелудочной железы и мочевого пузыря. Препарат выпускается в виде лиофилизата для приготовления инфузионного раствора. Аналог пурина 6‑меркаптопурин применяется, в основном, при онкогематологических заболеваниях, таких как миелобластные и лимфобластные лейкозы [37].

Среди противоопухолевых производных пиримидина можно выделить допан (урамустин), который относится к группе алкилирующих лекарственных средств. Механизм его действия заключается в алкилировании ДНК преимущественно в злокачественных клетках, так как они обладают большей митотической активностью. В итоге возникают дефекты при образовании ДНК, что приводит к апоптозу опухолевых клеток. Препарат применяется для лечения онкогематологических заболеваний [38].

Среди производных пиримидина в качестве противоопухолевых средств используют также нилотиниб и иматиниб. Эти соединения относятся к ингибиторам тирозинкиназы. Они эффективно ингибирует тирозинкиназную активность Bcr-Abl онкопротеина лейкозных клеток, содержащих филадельфийскую хромосому. Кроме того, иматиниб является ингибитором рецепторов тирозинкиназы для фактора роста тромбоцитов и фактора стволовых клеток. Нилотиниб и иматиниб главным образом назначают для лечения положительного по филадельфийской хромосоме миелолейкоза [39].

Противомикробная, антигрибковая и противопаразитарная активность

Среди соединений, используемых в медицинской практике как антимикробные, противогрибковые и противопаразитарные лекарственные средства, имеются структуры с пиримидиновым ядром (рисунок 5). Пиримидин встречается в группе сульфаниламидных противомикробных средств, которые являются производными пара-аминобензолсульфамида: сульфазин, сульфадимезин, сульфамонометоксин и сульфадиметоксин. Реализация их фармакологического действия связана с конкурентным антагонизмом с пара-аминобензойной кислотой и угнетением дигидроптероатсинтетазы, что приводит к нарушению синтеза тетрагидрофолиевой кислоты, необходимой для синтеза пуринов и пиримидинов [40]. Сульфазин активно использовался для лечения грамположительных и грамотрицательных бактериальных инфекций, а также при токсоплазмозе и в комплексном лечении лекарственно-устойчивых форм малярии. Биодоступность сульфазина в виде пероральных лекарственных форм составляет около 80 % [41]. Что касается сульфадимезина, то он также обладает широким антимикробным спектром биологической активности. Он активен, например, в отношении пневмококков, стафилококков, кишечной палочки, возбудителей сальмонеллеза и кокцидиоза. Сульфадимезин широко применяется в ветеринарной практике [42]. Сульфамонометоксин и сульфадиметоксин являются сульфаниламидами длительного действия, которые эффективны против широкого ряда микроорганизмов. Из побочных эффектов наиболее часто встречаются симптомы диспепсии, головная боль, лейкопения и нарушение функции почек [43].

Рисунок 5. Химические формулы противомикробных, антигрибковых и противопаразитарных лекарственных средств с ядром пиримидина

Для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний мочеполовой системы используется пипемидовая кислота, которая эффективна против большинства грамотрицательных и некоторых грамположительных бактерий. Данное соединение относится к группе хинолонов. Пипемидовая кислота связывается с ферментом ДНК-гиразой, которая участвует в процессе репликации ДНК. Высокие концентрации лекарственного препарата наблюдаются в почках и предстательной железе, а его выведение осуществляется через почки в неизменном виде, чем и обусловлено его применение для лечения заболеваний мочеполовой системы [44].

Противогрибковой активностью обладают такие производные пиримидина, как, например, флуцитозин и вориконазол. Флуцитозин является фторированным пиримидином, метаболит которого встраивается в РНК патогенного организма вместо урацила, что приводит к нарушению синтеза его белков. Также флуцитозин ингибирует тимидилатсинтетазу, что негативно сказывается на синтезе ДНК возбудителей микозов. Данный лекарственный препарат активен в отношении дрожжевых грибов, возбудителей аспергиллеза, криптококкоза и хромобластомикоза. Что касается вориконазола, то это представитель группы триазолов, который обладает широким спектром фунгицидной активности. Механизм действия вориконазола основан на его способности ингибировать деметилирование 14α-ланостерола, опосредованного грибковым цитохромом Р450, что является ключевым этапом биосинтеза эргостерола [45].

К противогельминтным лекарственным средствам с пиримидиновым фрагментом относится пирантел. Он вызывает нейромышечную блокаду у паразитов, что способствует их выведению из организма. Пирантел в связи с его плохим всасыванием в желудочно-кишечном тракте редко вызывает системные побочные действия. Показаниями для применения пирантела могут быть аскаридоз, некатороз, энтеробиоз, трихоцефалез и анкилостомидоз. Препарат также применяется в ветеринарной практике для выведения из животных полостных паразитов [46].

С целью оказания угнетающего влияния на возбудителей малярии и токсоплазмоза широко используется хлоридин (2,4‑диамино-5‑n-хлорфенил-6‑этил-пиримидин). Реализация его фармакологического эффекта основана на его способности ингибировать дигидрофолатредуктазу, что блокирует переход фолиевой кислоты в фолиновую. Для повышения фармакологической эффективности хлоридина в схему лечения зачастую добавляют сульфаниламидные лекарственные препараты. Порядка 80 % соединения связывается с белками плазмы крови. Для хлоридина характерен длинный период полувыведения, который составляет 80–100 часов. У пациентов с длительный курсом лечения хлоридином из побочных эффектов чаще всего встречаются симптомы анемии [47].

Анаболическая активность

Оротовая кислота рассматривается как предшественник пиримидиновых нуклеотидов, которые входят в структуру нуклеиновых кислот, необходимых для синтеза белковых молекул (рисунок 6). В связи с этим соли оротовой кислоты применяются для стимулирования белкового обмена при его нарушении, для улучшения регенеративных процессов и увеличения продукции в печени альбумина. Калия оротат назначают, например, при интоксикационном поражении печени и желчных путей, а также в составе комбинированной терапии сердечно-сосудистых заболеваний, гипотрофических состояний. Лекарственный препарат хорошо переносится, в отдельных случаях возможны расстройства пищеварения [48]. Другим соединением, стимулирующим обменные процессы в организме человека, является метилурацил, который представлен на отечественном рынке в виде таблеток, ректальных суппозиториев и мази для наружного применения. Метилурацил также оказывает иммуностимулирующее, лейкопоэтическое, противовоспалительное и ранозаживляющее действия. В связи с его обширными фармакологическими эффектами данный лекарственный препарат назначают при различных нарушениях и повреждениях органов и покровных тканей. Метилурацил противопоказан при онкологических заболеваниях [49].

Рисунок 6. Химические формулы калия оротата, метилурацила, тиамина и бенфотиамина

Пиримидиновый гетероцикл встречается в структуре витамина B1 — тиамина, который путем фосфорилирования превращается в кокарбоксилазу, являющуюся коферментом многих ферментных реакций. Коферментные формы тиамина участвуют в белковом, углеводном и жировом обмене и играют важную роль в проведении нервного импульса в синапсах. Назначают витамин В1, в первую очередь, при гиповитаминозе, нарушениях функции сердечно-сосудистой и пищеварительной систем, при интоксикациях и неврологических расстройствах [50]. В качестве синтетического аналога тиамина был получен бенфотиамин, который по фармакологическому действию соответствует витамину В1 [51].

Другие виды фармакологической активности

Производные пиримидина могут оказывать вазодилатирующее действие, как в случае миноксидила (рисунок 7). Данное соединение активирует калиевые каналы в мембранах гладкомышечных клеток сосудистой стенки, тем самым реализуется периферическое вазодилатирующее действие. Стоит отметить, что миноксидил в виде раствора для местного применения используется для стимулирования роста волос, что связывают с улучшением микроциркуляции в кожных покровах и, как следствие, улучшением трофики волосяных луковиц [52].

Рисунок 7. Химические формулы миноксидила, аллопуринола, дипиридамола, аллацила и тофацитиниба

Для лечения подагры используется аллопуринол, который является аналогом гипоксантина. Он ингибирует фермент ксантиноксидазу, необходимую для превращения гипоксантина в ксантин и ксантина в мочевую кислоту. В результате применения препарата снижается концентрация мочевой кислоты и ее солей в организме. В связи с этим аллопуринол назначают для профилактики и лечения подагры и гиперурикемии [53].

Интересным представителем производных пиримидина является тофацитиниб, который относится к группе иммунодепрессантов. Он обладает способностью селективно ингибировать семейство янус-киназ человека. Данный лекарственный препарат назначают для лечения ревматоидного и псориатического артрита, а также язвенного колита. Из побочных эффектов чаще всего встречается головная боль, повышение артериального давления, диарея. Также тофацитиниб может вызывать лейкопению и повышать риск инфекций [54].

Производное аминоурацила, аллацил, применялось в качестве мочегонного, снижающего реабсорбцию ионов натрия и в меньшей степени ионов хлора. В связи с появлением на фармацевтическом рынке более эффективных диуретических средств в настоящее время аллацил в медицинской практике не используется [55].

Такое соединение, как дипиридамол, обладает сосудорасширяющим и антиагрегантным действиями, что позволяет активно использовать его для лечения различных сердечно-сосудистых заболеваний. В частности, дипиридамол назначают для профилактики тромбозов, профилактики и лечения нарушений мозгового кровообращения [56].

Заключение

Из приведенных данных следует, что производные пиримидина обладают широким спектром фармакологической активности. В связи с этим разработка новых структур в данной группе органических соединений является перспективным направлением научных исследований. Путем теоретического анализа данных литературы о взаимосвязи структура-активность производных пиримидина, которые уже зарегистрированы для применения в качестве лекарственных средств, а также пиримидиновых структур, только еще рассматриваемых как потенциальные кандидаты для создания активных фармацевтических субстанций, возможна разработка новых высокоэффективных биологически активных соединений с мультитаргетной активностью. С целью создания новых структур, ценных с фармакологической точки зрения, можно использовать подход молекулярного конструирования. Для этих целей, например, представляется возможным применять молекулярный докинг, в ходе которого пиримидиновый скаффолд, модифицированный различными заместителями, может служить основой для разработки современных фармакологически активных структур с дальнейшим их целенаправленным синтезом. Таким образом, с практической точки зрения синтез новых производных пиримидина позволит расширить арсенал биологически активных соединений, которые могут стать лекарственными соединениями, в том числе и для лечения социально значимых заболеваний.

Финансирование: Автор заявляет об отсутствии финансирования.
Конфликт интересов: Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Литература:

1. Patil SB. Biological and medicinal significance of pyrimidines: A review. Int J Pharm Sci Res. 2018;9(1):44-52. DOI: 10.13040/IJPSR. 0975-8232.9(1).44-52
2. Elkanzi NAA. Synthesis and biological activities of some pyrimidine derivatives: A Review. Orient J Chem. 2020;36(6):1001-1015. DOI: 10.13005/ojc/360602
3. Kundu D, Dubey VK. Pureness and Pyrimidine: Metabolism, Function and Potential as Therapeutic Options in Neurodegenerative Diseases. Current Protein and Peptide Science. 2021;22(2):170-189. DOI: 10.2174/1389203721999201208200605
4. Kuppast B, Fahmy H. Thiazolo[4,5-d]pyrimidines as a privileged scaffold in drug discovery. Eur J Med. Chem. 2016;113:198-213. DOI: doi:10.1016/j.ejmech.2016.02.031
5. Mohana Roopan S, Sompalle R. Synthetic chemistry of pyrimidines and fused pyrimidines: A review. Synthetic Communications. 2016;46(8):645-672. DOI: 10.1080/00397911.2016.1165254
6. Кодониди И.П., Ларский М.В., Кодониди М.И., Чиряпкин А.С. Целенаправленный синтез производных хиназолин-4(3H)-она и их ациклических предшественников с заданными фармакологическими свойствами. Москва: Русайнс, 2022. 170 с. [Kodonidi IP, Larsky MV, Kodonidi MI, Chiryapkin AS. Tselenapravlennyi sintez proizvodnykh khinazolin-4(3H)-ona i ikh atsiklicheskikh predshestvennikov s zadannymi farmakologicheskimi svoistvami (Targeted synthesis of quinazoline-4(3H)-one derivatives and their acyclic precursors with specified pharmacological properties). Moscow: Rusajns, 2022. 170 p. (in Russ.)]. EDN: DAYYDO
7. Кодониди И.П., Оганесян Э.Т., Глушко А.А., и др. Молекулярное конструирование и целенаправленный синтез N-замещенных производных 4-оксо-1,4-дигидропиримидина на основе тормозных нейромедиаторов // Химико-фармацевтический журнал. 2009. Т. 43. № 10. С. 32-39. [Kodonidi IP, Oganesyan ET, Glushko AA., et al. Molecular design and targeted synthesis of N-substituted derivatives of 4-oxo-1,4-dihydropyrimidine on the basis of inhibitory transmitters. Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal. 2009;43(10):32-39 (in Russ).]. DOI: 10.30906/0023-1134-2009-43-10-32-39. EDN: TMQVFL
8. Vincenzetti S, Polzonetti V, Micozzi D, et al. Enzymology of pyrimidine metabolism and neurodegeneration. Current Medicinal Chemistry. 2016;23(14):1408-1431
9. Micheli V, Camici M, Tozzi G, et al. Neurological disorders of purine and pyrimidine metabolism. Current Topics in Medicinal Chemistry. 2011;11(8):923-947. DOI: 10.2174/156802611795347645
10. Natarajan R, Helina N, Amuthalakshmi S, et al. Structure-Activity Relationships of Pyrimidine Derivatives and their Biological Activity - A Review. Medicinal Chemistry. 2022;18. DOI: 10.2174/1573406418666220509100356
11. Moffatt BA, Ashihara H. Purine and Pyrimidine Nucleotide Synthesis and Metabolism. The Arabidopsis Book. 2002;1:e0018. DOI: 10.1199/tab.0018
12. Jain KS, Chitre TS, Miniyar PB, et al. Biological and Medicinal Significance of Pyrimidines. Current Science. 2006;90(6):793-903
13. Kłysik K, Pietraszek A, Karewicz A, Nowakowska M. Acyclovir in the Treatment of Herpes Viruses - A Review. Curr Med Chem. 2020;27(24):4118-4137. DOI: 10.2174/0929867325666180309105519
14. Wang W, Ji M. Efficacy of acyclovir for herpes simplex encephalitis: A protocol for a systematic review of randomized controlled trial. Medicine (Baltimore). 2019:98(15):e15254. DOI: 10.1097/MD.0000000000015254
15. Bodiuzzaman M. Use of Oral Valacyclovir Instead of IV Acyclovir in Treatment of Herpes Simplex Encephalitis (Hse) in Resources- Poor Country: A Review Article. Faridpur Medical College Journal. 2019;14(1):41-43. DOI: 10.3329/fmcj.v14i1.46167
16. Brandariz-Nuñez D, Correas-Sanahuja M, Maya-Gallego S. Neurotoxicity associated with acyclovir and valacyclovir: A systematic review of cases. J Clin Pharm Ther. 2021;46:918-926. DOI: 10.1111/jcpt.13464
17. Тян Н.С., Голева О.В., Бабаченко И.В. Клинико-этиологические аспекты бета-герпес-вирусной инфекции человека 6: обзор литературы // Журнал инфектологии. 2022. Т. 14. № 2. С. 55-64. [Tian NS, Goleva OV, Babachenko IV. Clinical and etiological aspects of human Betaherpesvirus infection 6: a review. Journal Infectology. 2022;14(2):55-64. (in Russ.)]. DOI: 10.22625/2072-6732-2022-14-2-55-64. EDN: EKTAHQ
18. Chou TY, Hong BY. Ganciclovir ophthalmic gel 0.15% for the treatment of acute herpetic keratitis: background, effectiveness, tolerability, safety, and future applications. Ther Clin Risk Manag. 2014;20;10:665-81. DOI: 10.2147/TCRM.S58242
19. Beigel JH. Antiviral Therapy (Non-HIV). Goldman’s Cecil Medicine. 2012;2:2082-2089. DOI: 10.1016/B978-1-4377-1604-7.00368-7
20. Schmid-Wendtner MH, Korting HC. Penciclovir Cream – Improved Topical Treatment for Herpes simplex Infections. Skin Pharmacol Physiol. 2004;17:214-218. DOI: 10.1159/000080214
21. Wassner C, Bradley N, Lee Y. A Review and Clinical Understanding of Tenofovir: Tenofovir Disoproxil Fumarate versus Tenofovir Alafenamide. Journal of the International Association of Providers of AIDS Care (JIAPAC). 2020;19. DOI:10.1177/2325958220919231
22. Soma MA, Albert DM. Cidofovir: to use or not to use? Current Opinion in Otolaryngology & Head and Neck Surgery. 2008;16(1):86-90. DOI: 10.1097/MOO.0b013e3282f43408
23. Tseng CH, Hsu YC, Chen TH et al. Hepatocellular carcinoma incidence with tenofovir versus entecavir in chronic hepatitis B: a systematic review and meta-analysis. The Lancet Gastroenterology & Hepatology. 2020;5(12):1039-1052. DOI:10.1016/s2468-1253(20)30249-1
24. Christensen BL, Tan DHS. An up-to-date evaluation of dolutegravir/abacavir/lamivudine for the treatment of HIV. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2022;23(4):439-446. DOI: 10.1080/14656566.2022.2029409
25. Alzate Angel JC, Duque Molina MM, García García HI. Zidovudine/Lamivudine vs. Abacavir/Lamivudine vs. Tenofovir/Emtricitabine in fixed-dose combinations as initial treatment for HIV patients: a systematic review and network meta-analysis. Colombia Médica. 2017;48(2):70-81.
26. Mateo MG, Gutierrez MDM, Vidal F, et al. Drug safety evaluation profile of stavudine plus lamivudine for HIV-1/AIDS infection. Expert Opinion on Drug Safety. 2012;11(3):473-485. DOI: 10.1517/14740338.2012.676639
27. Han J, Escorihuela J, Fustero S, et al. Asymmetric Michael Addition in Synthesis of β-Substituted GABA Derivatives. Molecules. 2022;27:3797. DOI: 10.3390/molecules27123797
28. Güngör O, Özkaya AK, Temiz F. The effect of antiepileptic drugs on thyroid hormonal function: valproic acid and phenobarbital. Acta Neurol Belg. 2020;160:615-619. DOI: 10.1007/s13760-018-0908-x
29. Еремина Н., Жанатаев А.К., Дурнев А.Д. Генотоксические эффекты противоэпилептических лекарств. обзор литературы // Экологическая генетика. 2022. Т. 20. № 4. В печати. [Eremina N, Zhanataev AK, Durnev AD. Genotoxic effects of antiepileptic drugs. literature review. Ecological genetics. 2022;20(4). In Press. (in Russ.)]. DOI: 10.17816/ecogen109400
30. Massot-Tarrús A, Mousavi SR, Mirsattari SM. Comparing the Intracarotid Amobarbital Test and Functional MRI for the Presurgical Evaluation of Language in Epilepsy. Curr Neurol Neurosci Rep. 2017;7:54. DOI: 10.1007/s11910-017-0763-9
31. Lambrecq V, Villéga F, Marchal C, et al. Refractory status epilepticus: electroconvulsive therapy as a possible therapeutic strategy. Seizure. 2012;21(9):661-664. DOI: 10.1016/j.seizure.2012.07.010
32. Prabhakar H, Kalaivani M. Propofol versus thiopental sodium for the treatment of refractory status epilepticus. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2017;2:CD009202. DOI: 10.1002/14651858.CD009202.pub4
33. López-Muñoz F, Álamo C, García-García P. The discovery of chlordiazepoxide and the clinical introduction of benzodiazepines: half a century of anxiolytic drugs. Journal of Anxiety Disorders. 2011;25(4):554-562. DOI: 10.1016/j.janxdis.2011.01.002
34. Dudhe R, Sharma P, Verma P, et al. Pyrimidine As Anticancer Agent: A Review. Journal of Advanced Scientific Research. 2011;2(3):10-17
35. Hashimoto Y, Yoshida T, Yamada T, et al. Current Status of Therapeutic Drug Monitoring of 5-Fluorouracil Prodrugs. Anticancer Research. 2020;40(8):4655-4661. DOI: 10.21873/anticanres.14464
36. Khamly K, Jefford M, Michael M, et al. Beyond 5-fluorouracil: new horizons in systemic therapy for advanced colorectal cancer. Expert Opinion on Investigational Drugs. 2005;14(6):607-628. DOI: 10.1517/13543784.14.6.607
37. NSiddiqui NS, Godara A, Byrne MM, et al. Capecitabine for the treatment of pancreatic cancer. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2019;20(94):399-409. DOI: 10.1080/14656566.2018.1560422
38. Kohorn EI. Uracil mustard and 5-fluorouracil combination chemotherapy: a historic record. Conn Med. 2013;77(7):433-436
39. Miura M. Therapeutic drug monitoring of imatinib, nilotinib, and dasatinib for patients with chronic myeloid leukemia. Biological and Pharmaceutical Bulletin. 2015;38(5):645-654. DOI: 10.1248/bpb.b15-00103
40. Mondal S, Malakar S. Synthesis of Sulfonamide and Their Synthetic and Therapeutic Applications: Recent Advances. Tetrahedron. 2020;76(48):131662. DOI: 10.1016/j.tet.2020.131662
41. Sharma J, Dogra P, Sharma N, et al. Applications of coordination compounds having Schiff bases: A review. AIP Conference Proceedings. 2019;2142(1):060002. DOI: 10.1063/1.5122381
42. Mulla SI, Bagewadi ZK, Faniband B, et al. Various strategies applied for the removal of emerging micropollutant sulfamethazine: a systematic review. Environ Sci Pollut Res. 2021:1-16. DOI: 10.1007/s11356-021-14259-w
43. Migliore L, Rotini A, Cerioli NL, et al. Phytotoxic Antibiotic Sulfadimethoxine Elicits a Complex Hormetic Response in the Weed Lythrum Salicaria L. Dose-Response. 2010;8(4). DOI: 10.2203/dose-response.09-033.Migliore
44. Robson RA. The effects of quinolones on xanthine pharmacokinetics. The American Journal of Medicine. 1992;92(4):S22-S25. DOI: 10.1016/0002-9343(92)90303-s
45. Hu S, Tong R, Bo Y, et al. Fungal peritonitis in peritoneal dialysis: 5-year review from a North China center. Infection. 2019;47:35-43. DOI: 10.1007/s15010-018-1204-7
46. Yadav P, Singh R. A review on anthelmintic drugs and their future scope. Int J Pharm Pharm Sci. 2011;3(3):17-21
47. Nana RRD, Hawadak J, Foko LPK, et al. Intermittent preventive treatment with Sulfadoxine pyrimethamine for malaria: a global overview and challenges affecting optimal drug uptake in pregnant women. Pathog Glob Health. 2022;1-14. DOI: 10.1080/20477724.2022.2128563
48. Löffler M, Carrey EA, Zameitat E. Orotate (orotic acid): An essential and versatile molecule. Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids. 2016;35(10-12):566-577. DOI: 10.1080/15257770.2016.1147580
49. Мышкин В.А., Еникеев Д.А., Срубилин Д.В., и др. Экспериментальная оценка производных пиримидина на моделях токсического поражения печени: обзор // Научное обозрение. Медицинские науки. 2016. № 3. С. 88-98. [Myshkin VA, Enikeyev DA, Strubillin DV, et al. Experimental evaluation of pyrimidine derivatives using models of the toxically damaged liver: a review. Nauchnoe obozrenie. Medicinskie nauki. 2016;3:88-98. (in Russ.)]. EDN: WLXIGJ
50. Tylicki A, Łotowski Z, Siemieniuk M. Thiamine and selected thiamine antivitamins - biological activity and methods of synthesis. Biosci Rep. 2018;38(1):BSR20171148. DOI: 10.1042/BSR20171148
51. Balakumar P, Rohilla A, Krishan P, et al. The multifaceted therapeutic potential of benfotiamine. Pharmacological Research. 2010;61(6):482-488. DOI: 10.1016/j.phrs.2010.02.008
52. Gupta AK, Talukder M, Venkataraman M, et al. Minoxidil: a comprehensive review. Journal of Dermatological Treatment. 2022;33(4):1896-1906. DOI: 10.1080/09546634.2021.1945527
53. Okafor ON, Farrington K, Gorog DA. Allopurinol as a therapeutic option in cardiovascular disease. Pharmacology & Therapeutics. 2017;172:139-150. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2016.12.004
54. Dhillon S. Tofacitinib: A Review in Rheumatoid Arthritis. Drugs. 2017;77:1987-2001. DOI: 10.1007/s40265-017-0835-9
55. Popov SS, Anufrieva EI, Kryl’skii ED, et al. The effect of methylethylpiridinol addition to the therapy on the level of pigment epithelium-derived factor and oxidative status in patients with diabetic nephropathy: randomized controlled open-label clinical study. J Diabetes Metab Disord. 2021;20:709-717. DOI: 10.1007/s40200-021-00802-6.
56. Alexanderson-Rosas E, Garcia-Cardenas M, Gonzalez-Hernandez M, et al. Hypertensive response to dipyridamole: Report of a case and review of the literature. J Nucl Cardiol. 2021;10.1007/s12350-021-02885-3. DOI: 10.1007/s12350-021-02885-3