Первая вспышка коронавирусной инфекции 2019 года (COVID-19), которая затем привела к пандемии, возникла в городе Ухань (Китай) в 2019 году. В декабре 2019 года у группы людей, работающих на оптовом рынке морепродуктов Хуанань в китайской провинции Хубэй, городе Ухань, была диагностирована COVID-19-ассоциированная пневмония [1]. В Соединенных Штатах Америки (США) первый подтвержденный случай заражения новой коронавирусной инфекцией (SARS-CoV-2) был зарегистрирован 20 января 2020 года у 35-летнего мужчины, который приехал из города Ухань (Китай) [2]. Вскоре во многих других странах было зарегистрировано растущее число пациентов с положительными тестами на коронавирусную инфекцию, и данное заболевание стало серьезной угрозой для здоровья людей во всем мире (Рисунок 1) [3, 4, 5]. В марте 2020 года Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) охарактеризовала распространение COVID-19 как пандемию и объявила о чрезвычайной ситуации в области общественного здравоохранения, имеющей международное значение [6].

Вирус распространяется преимущественно от человека к человеку. Передача вируса происходит с выделениями из носа или рта, в том числе воздушно-капельным путем и через слюну, когда инфицированный человек кашляет, чихает, разговаривает или поет [7, 8, 9]. Заражение может также произойти, если человек сначала прикоснулся к поверхности, на которой находится вирус, а затем к собственному рту, носу или, возможно, глазам [10]. Недавние исследования показали, что многие коронавирусы летучих мышей (CoVs) заражают людей без участия дополнительного переносчика. SARS-CoV и коронавирус ближневосточного респираторного синдрома (MERS-CoV), которые также возникли впервые у летучих мышей, привели к наиболее значительным вспышкам распространения инфекции среди людей до пандемии, вызванной SARS-CoV-2. Симптомы, наблюдаемые у пациентов с COVID-19, включают проявления тяжелого респираторного заболевания, лихорадку, кашель, одышку, боль в горле, заложенность носа, усталость, боли в различных частях тела, потерю вкуса или обоняния, а у некоторых также желудочно-кишечные расстройства [11, 12]. У части пациентов происходит развитие двусторонней пневмонии и полиорганной недостаточности, что в ряде случаев приводит к летальному исходу [13, 14, 15, 16]. Люди с выраженной сопутствующей патологией, такой как онкологические и сердечно-сосудистые заболевания, диабет и хронические заболевания легких, подвержены более высокому риску при заражении SARS-CoV-2 [17, 18, 19, 20, 21]. В настоящее время не существует ни вакцины, ни специфических противовирусных препаратов, одобренных для лечения COVID-19, но некоторые лекарственные средства были разрешены для применения в экстренных ситуациях у определенных пациентов. К ним относятся кортикостероиды (например, дексаметазон, гидрокортизон, метилпреднизолон, преднизолон) и противовирусный препарат ремдесивир [22].

Организация генома SARS-CoV-2 представлена на рисунке 2. SARS-CoV-2 (2019-nCoV HKU-SZ-005b, регистрационный номер GenBank MN975262) имеет одноцепочечный РНК-геном размером 29891 нуклеотид, который кодирует 9860 аминокислот [23].Он состоит из: 5’-нетранслируемой области (UTR); открытой рамки считывания (ORF) 1a/b, которая кодирует неструктурные белки (nsp), репликазы; генов структурных белков, расположенных в следующем порядке: спайковый (S), оболочечный (E), мембранный (M) и нуклеокапсидный (N); вспомогательных белков, включая ORF 3, 6, 7a, 7b, 8 и 9b, за которыми следует 3’-нетранслируемая область (3’-UTR) [23, 24]. Спайковый белок SARS-CoV-2, который обеспечивает связывание вируса с рецепторами клетки, состоит из двух субъединиц, S1 и S2. Трансмембранная субъединица S2 характеризуется высокой консервативностью, ее функция заключается в обеспечении проникновения вируса в клетки-мишени [25, 26]. Субъединица S1 состоит из сигнального пептида (СП), N-концевого домена (N-КД) и рецептор-связывающего домена (РСД). Для РСД SARS-CoV-2, как и других патогенных коронавирусов человека, характерна низкая консервативность. Данный домен отвечает за связывание с ангиотензинпревращающим ферментом 2 (AПФ2) на клетках человека, что облегчает проникновение вируса в клетки-мишени [25, 27]. Большинство различий в последовательности аминокислот наблюдаются во внешнем субдомене, тогда как центральная часть РСД очень консервативна. Шесть аминокислот (L455, F486, Q493, S494, N501 и Y505) РСД являются основными детерминантами эффективного связывания SARS-CoV-2 с AПФ2, присутствующим на поверхности клеток организма человека. Кроме того, спайковый белок SARS-CoV-2 имеет участок, включающий последовательность из четырех определенных аминокислот, который расположен на границе между субъединицами S1 и S2. Эта уникальная последовательность (SPRRAR↓S) содержит сайт расщепления фурином, который играет важную роль в активации спайкового белка SARS-CoV-2 [25, 28, 29]. Присутствие многочисленных остатков аргинина в участке на границе S1/S2, также известном как многоосновный участок расщепления фурином, обнаружено во всех секвенированных к настоящему времени вариантах SARS-CoV-2 [30]. Данный участок необходим для эффективного протеолитического расщепления спайкового белка, что является обязательным этапом опосредованного S-белком слияния и проникновения вируса в клетки легких человека [28]. Многие коронавирусы проникают и доставляют свой геном в клетки с помощью эндоцитоза [31, 32]. Например, коронавирус гепатита мышей проникает в клетки с помощью клатрин-опосредованного эндоцитоза и позже перемещается в лизосомы благодаря слиянию эндосом с лизосомами. Лизосомальные ферменты расщепляют вирусный белок S в участке непосредственно перед фрагментом, обеспечивающим слияние, который находится в субъединице S2 (см. рис. 2). Этот этап необходим для слияния вирусных мембран с эндоцитарными везикулами, в результате чего происходит высвобождение вируса внутри клетки. Напротив, такие вирусы, как MERS-CoV, не требуют переноса в лизосомы и воздействия лизосомальных ферментов, так как у них присутствует участок расщепления фурином, расположенный в S-белке непосредственно перед фрагментом, обеспечивающим слияние. Более того, показано, что при внедрении сайта расщепления фурином в S-белок коронавируса гепатита мышей перед последовательностью, обеспечивающей слияние, эффективное инфицирование клеток становится возможным без расщепления белка лизосомальными протеазами. Однако, при этом вирус все еще нуждается в ранних эндосомах для эффективного проникновения, и это позволяет предположить, что в них происходит расщепление и активация S-белка фурином [31]. Таким образом, коронавирусы, содержащие участок расщепления фурином непосредственно перед обеспечивающим слияние фрагментом S-белка, попадают в цитоплазму из ранних эндосом фурин-зависимым способом, тогда как те, у которых этого участка нет, с большей вероятностью проникают в нее из лизосом после воздействия лизосомальных ферментов [31].

Сообщается, что многие протеазы, включая фуриновую, трансмембранную сериновую протеазу II типа (TMPRSS2), PC1, трипсин, матриптазу, катепсин в и катепсин L, расщепляют сайт S1/S2 и потенциально могут активировать S-белок SARS-CoV-2 [28, 33].

Кроме того, участок S1/S2 в SARS-CoV-2 содержит в своем начале пролин (ключевая последовательность SPRRAR↓S), который может влиять на протеолиз и конформационные изменения в спайковом белке, что, в свою очередь, изменяет его взаимодействие с рецептором клетки и влияет на патогенность вируса [33]. Предполагается, что наличие в начале остатка пролина позволяет добавлять О-связанные гликаны к остаткам соседних аминокислот, которые могут создавать муциноподобный домен. Эти домены могут защищать вирусные эпитопы от иммунной системы хозяина [34]. Некоторые вирусы, в том числе коронавирусы, используют такие муциноподобные домены для уклонения от иммунной системы хозяина. Можно предполагать использование данного механизма повышения вирулентности и в случае с SARS-CoV-2 [35]. Однако, Tse и соавт. показали, что устранение в вирусе птичьего гриппа H9N2 участка гликозилирования, который находится очень близко к участку расщепления фурином, увеличивает эффективность его трансдукции [36]. Поэтому экспериментальное определение роли предполагаемого гликозилирования вблизи участка S1/S2 важно для понимания механизма инфицирования SARS-CoV-2 и патогенеза COVID-19.

Вследствие широкого распространения в ряде стран со временем стало нарастать генетическое разнообразие SARS-CoV-2 [37]. Однако, приобретенное генетическое разнообразие невелико. Средняя разница между двумя вирусными геномами составляет 9,6 однонуклеотидных замен, что указывает на наличие недавнего общего предшественника. Анализ геномных мутаций, присутствующих в глобальной популяции SARS-CoV-2, выявил 198 повторяющихся мутаций, из которых 80% не вызывают изменений на уровне белков [37]. Наиболее часто повторяющиеся мутации обнаруживаются в трех участках в области Orf1ab (нуклеотидные позиции 11083, 13402 и 16887), кодирующей белки Nsp6, Nsp11 и Nsp13, а также в одном участке в области гена спайкового белка (21575) [37]. Роль этих мутаций пока не определена, но сообщается, что область Orf1ab играет важную роль в патогенезе и адаптации вируса в условиях макроорганизма [38, 39]. Вариабельность последовательности гена nsp2 SARS-CoV-2, находящегося в области Orf1ab, по сравнению с SARS и SARS-подобным коронавирусом летучих мышей, может быть в некоторой степени ответственна за селекционное преимущество SARS-CoV-2, который, таким образом, является более контагиозным, чем другие вирусы [40]. Аминокислота в позиции 501, которая соответствует позиции 321 белка Nsp2, находится в его эндосомно-ассоциированном белковом домене и является остатком глутамина, тогда как аналогичный сайт генома SARS и SARS-подобного коронавируса летучих мышей содержит остатки треонина и аланина, соответственно. Вполне возможно, что присутствие остатка глутамина обеспечивает более высокую стабильность Nsp2 SARS-CoV-2, благодаря длине его боковой цепи, полярности и способности образовывать водородные связи. Кроме того, эта мутация, приводящая к аминокислотной замене на глутамин в белке Nsp2 SARS-CoV-2, аналогична мутации, обнаруженной в области Nsp2a (идентификатор базы данных Protein Data Bank — 3LD1) генома вируса инфекционного бронхита птиц, которая играет существенную роль в патогенности вируса [40]. Pachetti и соавт. выявили другие точечные мутации в геноме SARS-CoV-2 в различных географических областях, в том числе в Азии, Европе и Северной Америке. Данная группа исследователей сообщила о трех повторяющихся мутациях в позициях 3036 (в гене nsp3), 14408 (nsp12, или RdRp) и 23403 (в гене спайкового белка) в Европе, а также в позициях 17746 (nsp13), 17857 (nsp13) и 18060 (nsp14) в Северной Америке. Эти мутации не были обнаружены в Азии, что говорит о том, что вирус с течением времени приобретает различные мутации в разных географических регионах [41]. Кроме того, в европейской популяции была обнаружена мутация в гене RdRp (РНК-зависимой РНК-полимеразы) SARS-CoV-2 в положении 14408, которая ассоциирована с увеличением общего количества точечных мутаций в геноме коронавируса [41]. Это немаловажно, поскольку RdRp играет ключевую роль в цикле репликации и транскрипции вируса, а мутации в его гене могут способствовать нарушению корректирующей активности данного фермента [42]. Таким образом, функциональная роль этих мутаций нуждается в дальнейшем изучении, чтобы понять, влияют ли они на патогенность вируса и его устойчивость к лекарственным препаратам. Эти вопросы крайне актуальны с учетом ускоряющегося развития пандемии новой коронавирусной инфекции во всех регионах мира.

Онкопатология характеризуется аномальной пролиферацией клеток различных локализаций, с возможностью распространения процесса на другие органы и ткани. Механизм действия наиболее часто используемых методов лечения онкологических заболеваний имеет в своей основе уничтожение или торможение деления быстро размножающихся опухолевых клеток и предотвращение метастазирования. Однако некоторые методы лечения в онкологии подавляют и другие быстро обновляющиеся клетки, такие как лейкоциты, включая Т-и В-лимфоциты в костном мозге, и тем самым могут ослабить иммунную систему [43]. Злокачественные опухоли могут оказывать и непосредственное действие на иммунную систему, метастазируя в костный мозг [44]. Как следствие, пациенты с ослабленной иммунной системой имеют более высокий риск частых инфекций и с большей вероятностью могут заболеть COVID-19. Исследования показывают, что COVID-19 увеличивает риск осложнений и общий риск смерти пациентов с онкопатологией [19, 45, 46, 47]. По сравнению с общей популяцией у пациентов с онкопатологией риск смерти от COVID-19 в три раза выше, поскольку их иммунная система может быть ослаблена как опухолевым процессом, так и его лечением [19]. В описанное ниже исследование было включено 105 онкологических больных и 536 сопоставимых по возрасту пациентов без онкопатологии, которые заболели COVID-19. Было показано, что пациенты с онкопатологией имеют относительно высокие уровни летальности, госпитализации в отделение интенсивной терапии (ОРИТ), вероятности использования инвазивной искусственной вентиляции легких (ИВЛ) и риска возникновения критических состояний по сравнению с неонкологическими пациентами при развитии COVID-19. Пациенты с гемобластозами, включая лейкозы, лимфомы и множественную миелому, имеют самый высокий уровень летальности. За ними следуют больные раком легкого и пищевода. Также было показано, что пациенты с IV стадией рака (с метастазами) и COVID-19 подвержены высокому риску смерти, госпитализации в ОРИТ, тяжелого течения заболевания и использования механической вентиляции легких. Было обнаружено, что механическая вентиляция ухудшает исход, поскольку обладает повреждающим действием и не способна эффективно доставлять кислород в пораженные легкие. Кроме того, различные варианты противоопухолевого лечения могут оказывать влияние на течение COVID-19. Пациенты, получавшие иммунотерапию или хирургическое лечение, как правило, имеют более высокий риск смерти и развития критических состояний по сравнению с теми, кто получал химиотерапию или лучевую терапию [19].

Общенациональный анализ онкологических больных с инфекцией, вызванной SARS-CoV-2, в Китае (18 из 1590 случаев COVID-19) показал, что пациенты, перенесшие химиотерапию или хирургическое вмешательство, имели более высокий риск развития тяжелых осложнений, чем пациенты, не получавшие такого лечения по поводу онкопатологии [48]. Однако результаты этого исследования основаны на группе онкологических больных небольшого размера (n=18), что могло быть лимитирующим фактором для формулировки однозначных выводов. Кроме того, ретроспективный анализ 355 пациентов, умерших после заражения SARS-CoV-2 в Италии, показал, что 36% из них страдали сахарным диабетом, 30% — ишемической болезнью сердца, 25% — прогрессирующей онкопатологией, в то время как лишь 0,8% не имели других заболеваний [49]. Аналогичный анализ Trapani и соавт., включавший 909 пациентов, умерших от COVID-19 в Италии, показал, что 17% из них страдали онкологическими заболеваниями, как в фазе ремиссии, так и в периоде активного лечения [50]. Ретроспективный анализ 1878 пациентов с COVID-19, поступивших в стационар в Мадриде, показал, что 2,4% из них были больны злокачественными новообразованиями, из которых 37,7% приходилось на рак легкого. Половина этих больных раком легкого умерли (52,3%), при среднем уровне летальности 10,2% (из 1878 пациентов) [45]. Примечательно, что медиана возраста умерших больных раком легкого составила 72 года, при этим медиана возраста выживших равнялась 64,5 года.

Zang и соавт. провели аналогичный анализ, в котором были изучены 28 онкологических больных, получавших ранее противоопухолевую терапию, из общего числа 1276 пациентов с COVID-19, поступивших в три стационара в городе Ухань (Китай). Они обнаружили, что рак легкого является наиболее часто встречающимся типом рака в этой группе, за ним следуют рак пищевода и рак молочной железы [46]. Из всех онкологических больных у 53,6% наблюдались тяжелые осложнения (с потребностью в госпитализации в ОРИТ или в проведении искусственной вентиляции легких), 28,6% пациентов умерли. Это очень высокий процент по сравнению с общей популяцией пациентов, инфицированных SARS-CoV-2, в которой уровень госпитализации составляет 0,16%, при наиболее высоких показателях у людей в возрасте 65 лет и старше (0,3%) [51]. В Китае только 4,7% случаев требовали интенсивной терапии, а 2,3% случаев заканчивались летальным исходом [46]. Количество летальных исходов от COVID-19 у онкологических больных по сравнению с пациентами без онкопатологии показано на рисунке 3. Факторы риска тяжелого течения COVID-19 у онкологических больных представлены на рисунке 4

Сходство последовательностей между RBD-доменами SARS-CoV-2 и SARS-CoV предполагает, что SARS-CoV-2 может использовать АПФ2 для проникновения в клетки человека [61]. По данным Hoffmann и соавт., как и в случае с SARS-CoV, проникновение SARS-CoV-2 в клетки зависит от связывания спайкового белка вируса (S) с АПФ2, присутствующим на поверхности клеток [62]. АПФ2 — это цинк-зависимая металлопротеаза, которая в первую очередь регулирует ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС) [63]. РААС представляет собой гормональную систему, которая обеспечивает регуляцию артериального давления и баланса жидкости в организме. АПФ2 присутствует на поверхности многих типов клеток по всему организму, но уровень его экспрессии варьирует у разных людей и на различных типах клеток [64, 65, 66]. Присутствие АПФ2 в легких, куда вирус SARS-CoV-2 попадает в первую очередь, способствует проникновению вируса в клетки [62, 67]. Домен S1 спайкового белка вируса опосредует связывание с рецептором, тогда как домен S2 обеспечивает слияние мембраны вируса с мембраной клетки. Для слияния SARS-CoV-2 требуется расщепление спайкового белка эндоцитарной протеазой в сайте S1/S2 [25, 62, 68]. Множественные остатки аргинина в участке S1/S2 подвергаются действию протеолитических ферментов на поверхности клеток человека, при этом раскрываются аминокислотные последовательности спайкового белка, необходимые для слияния с мембраной клетки. Эту протеолитическую активацию обеспечивают эндосомные цистеиновые протеазы клеток, включая TMPRSS2 и катепсин B и L [33, 62]. В отличие от SARS-CoV, спайковый белок SARS-CoV-2 также расщепляется и предварительно активируется во время упаковки вируса в сайте расщепления фурином в участке S1/S2, что снижает его зависимость от протеаз клетки человека при проникновении [68]. Предварительная активация спайкового белка в месте расщепления фурином и протеолитическая активация протеазами на поверхности клеток оказывают кумулятивное воздействие на развитие вирусной инфекции, что, возможно, и сделало SARS-CoV-2 более заразным по сравнению с родственными ему вирусами (SARS-CoV и вирус гриппа).

Считается, что инфекция, вызванная SARS-CoV-2, снижает активность АПФ2, поскольку вирусы занимают этот фермент как рецептор, ограничивая выполнение им других функций. Одной из важных функций АПФ2 является деградация белка ангиотензина II, приводящая к образованию вазодилататора ангиотензина 1-7 (Ang 1-7) [69]. Накопление ангиотензина II индуцирует воспаление, активируя моноциты, повышая уровень С-реактивного белка и способствуя генерации активных форм кислорода (АФК) [70]. Использование АПФ2 вирусом SARS-CoV-2 вызывает выраженный воспалительный ответ, который приводит к тяжелым последствиям в организме и обусловливает развитие жизнеугрожающих сипмтомов. Исследование на ранее здоровых детях и подростках, инфицированных SARS-CoV-2, показывает, что мультисистемный воспалительный синдром, обусловленный инфекцией, ассоциирован с развитием серьезного жизнеугрожающего состояния [71]. У пациентов со многими видами онкологической патологии была обнаружена низкая активность АПФ2 по сравнению со здоровыми людьми [72, 73, 74]. Гиперэкспрессия АПФ2 ингибирует пролиферацию опухолевых клеток, инвазию, эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП) и метастазирование, что свидетельствует о его противоопухолевой роли при различных типах злокачественных новообразований [75, 76]. Кроме того, экспрессия АПФ2 коррелирует с низкими показателями ЭМП в линиях опухолевых клеток желудочно-кишечного тракта и дыхательной системы, а также у здоровых людей и пациентов с онкопатологией [77]. Снижение экспрессии АПФ2 у онкологических больных с COVID-19 может играть существенную роль в ускорении размножения опухолевых клеток, что в итоге еще больше утяжеляет состояние пациента. Инфицирование SARS-CoV-2 клеточных линий рака легкого снижает экспрессию в них АПФ2 и повышает экспрессию цинк-содержащего транскрипционного фактора ZEB1. ZEB1 способствует индукции ЭМП в этих клетках, отрицательно регулируя активность АПФ2. Это позволяет предположить, что инфицирование SARS-CoV-2 может способствовать изменению фенотипа клеток на более мезенхимальный [77]. Зараженные клетки демонстрируют снижение зависимости от синтеза глутамина, что является важным признаком ЭМП [77]. Экспрессия АПФ2 коррелирует с опухолевой инфильтрацией и благоприятным прогнозом при раке тела матки и папиллярном раке почки [78].

При этих злокачественных опухолях промотор АПФ2 гипометилирован, причем более низкий уровень метилирования характерен для опухолей высокой степени злокачественности и серозных опухолей [78]. Гипометилирование ДНК при злокачественных опухолях представляет собой распространенное явление, связанное с активацией определенных генов при прогрессировании опухолевого процесса [79]. Снижение экспрессии АПФ2 из-за инфицирования SARS-CoV-2 может препятствовать его опухолесупрессивному и иммуноактивирующему эффектам при раке тела матки и папиллярном раке почки, что потенциально ухудшает прогноз COVID-19 у этих пациентов. Кроме того, высокая экспрессия протеазы TMPRSS2 способствует слиянию SARS-CoV-2 с клетками как при локализованном, так и при метастатическом раке предстательной железы. TMPRSS2 регулируется андрогеновым рецептором в ходе развития предстательной железы, но его аберрантная активация приводит к возникновению рака предстательной железы [80, 81].

Андроген-депривационная терапия (АДТ) является основным методом лечения рака предстательной железы. АДТ снижает уровень TMPRSS2 у больных этим заболеванием [82]. Montopoli и соавт. сообщили в своих работах, что пациенты с раком предстательной железы, получающие АДТ, частично защищены от инфекции, вызванной SARS-CoV-2 [83]. Группа ученых изучила 5273 пациентов, получавших АДТ, и обнаружила, что у них был значительно более низкий риск инфицирования SARS-CoV-2 по сравнению с пациентами, не получавшими АДТ (n=37161, отношение шансов (ОШ) 4,05; 95-процентный доверительный интервал (95% ДИ) 1,55-10,59), или пациентами с другими типами опухолей (n=84934, ОШ 4,86; 95% ДИ 1,88-12,56). Полученные результаты могли быть связаны с более низкой экспрессией TMPRSS2 у этих пациентов, что снижает уязвимость к SARS-CoV-2 [83]. Это также может объяснять, почему мужчины более уязвимы к COVID-19 по сравнению с женщинами и детьми [84]. Генетические варианты андрогенового рецептора могут быть причиной расовых различий показателей заболеваемости и смертности от COVID-19. АПФ2 и TMPRSS2 обильно экспрессируются в эпителиальных клетках кишечника и могут способствовать развитию инфекции SARS-CoV-2 в энтероцитах тонкой кишки человека [85, 86]. Кроме того, высокая экспрессия АПФ2 в органах мужской мочеполовой системы, включая простату, и сверхэкспрессия ТMPRSS2 у больных раком предстательной железы могут повысить их восприимчивость к SARS-CoV-2 [87, 88, 89]. У пациентов с синдромом раздраженного кишечника (СРК) экспрессия АПФ2 и TMPRSS2 в слизистой оболочке толстой кишки не повышена по сравнению с контрольными пациентами без воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК). Аналогичным образом, экспрессия двух генов не влияет на наличие воспаления в подвздошной или толстой кишке, что позволяет предположить, что пациенты с ВЗК не подвержены повышенному риску инфицирования SARS-CoV-2 желудочно-кишечного тракта [85].

SARS-CoV-2 распространился практически повсеместно в мире, и общее число случаев COVID-19 продолжает расти [90]. Число случаев заболевания и летальных исходов среди пожилых людей (>65 лет) выше, и 8 из 10 человек, умерших от COVID-19 в США, были в возрасте 65 лет и старше [91, 92]. Более слабая иммунная система и наличие множественных сопутствующих заболеваний у пожилых пациентов повышают риск тяжелого течения COVID-19. Пожилой возраст также является важным фактором риска многих типов онкологических заболеваний, и 25% новых случаев онкопатологии диагностируются у людей в возрасте от 65 до 74 лет. Еще 24% и 19,6% приходится на возрастные группы 55-64 и 75-84 года, соответственно [93]. Это означает, что онкопатология в большинстве случаев является возраст-ассоциированной, и риск заболеть ей увеличивается с возрастом. COVID-19 негативно влияет на уязвимых онкологических больных в большей степени, по сравнению с остальной частью населения, из-за их возраста и состояния иммуносупрессии на фоне проводимой цитотоксической терапии или собственно онкологического заболевания.

Основной путь заражения SARS-CoV-2 — воздушно-капельный [94]. Наличие АПФ2 на поверхности эпителиоцитов дыхательных путей человека облегчает проникновение SARS-CoV-2 внутрь клеток [62, 95]. Проникновение SARS-CoV-2 в респираторный эпителий приводит к репликации вируса и распространению инфекции. Хотя общая экспрессия АПФ2 в респираторном эпителии невысока, он экспрессируется большим количеством типов эпителиальных клеток дыхательных путей и альвеолярными эпителиоцитами II типа — основными защитниками от чужеродных патогенов в легких [96]. Примечательно, что наиболее высокая экспрессия АПФ2 среди всех клеток дыхательной системы характерна для эпителиальных клеток носа [96]. Инфицирование SARS-CoV-2 приводит к интенсивной воспалительной реакции, которая фактически является реакцией иммунной системы [97]. Воспаление альвеол легких обусловливает развитие пневмонии, которая проявляется одышкой, кашлем, слабостью и лихорадкой. Патоморфологическое исследование ткани легкого двух больных раком легкого (84 и 73 года), перенесших лобэктомию и инфицированных SARS-CoV-2, выявило отек, венозное полнокровие и очаговые скопления фибрина с мононуклеарными воспалительными клетками и гигантскими многоядерными клетками в альвеолах [98]. У пациентов с онкологическими заболеваниями (n=232), по сравнению с пациентами без онкопатологии (n=519), чаще наблюдалась одышка (затруднение дыхания, n=63 [27%] против n=89 [17%], соответственно, p=0,0022) и продуктивный кашель (отхождение мокроты или слизи, n=52 [22%] против n=83 [16%], соответственно, p=0,044), но они реже жаловались на боль в горле и насморк (воспаление слизистой оболочки полости носа) при развитии COVID-19 [99]. Другие распространенные симптомы, включая лихорадку, сухой кашель и слабость, существенно не отличались по частоте возникновения у больных с онкопатологией и без нее. Кроме того, при компьютерной томографии (КТ) онкологических больных, по сравнению с пациентами без злокачественных новообразований, чаще выявлялся симптом матового стекла (148 из 195 [76%] против 183 из из 301 [61%], соответственно, р=0,0007) и очаговые тени (126 из 195 [65%] против 152 из 301 [50%], соответственно, р=0,0027). У онкологических больных по сравнению с другими пациентами были выше уровни провоспалительных цитокинов, в том числе фактора некроза опухоли, ФНО (n=89 против n=336, 8,7 против 6,9 пг/мл, р=0,004, соответственно), интерлейкина-6, ИЛ-6 (n=138 против n=350, 12,8 против 4,9 пг/мл, р<0,0001, соответственно), рецептора интерлейкина-2 (n=79 против n=340, 615 против 535 Ед/мл, р=0,012, соответственно), а также связанных с инфекцией биомаркеров, таких как прокальцитонин (n=161 против n=251, 0,3 против 0,1 нг/мл, р=0,0041) и С-реактивный белок (n=91 против n=246, 46,4 против 40,7 мг/л, р=0,047). Кроме того, у онкологических больных наблюдалось значительное снижение количества лимфоцитов, в том числе CD4+ Т-клеток (n=37 против n=82, 370 против 625,5 клеток/мкл, р<0,0001, соответственно) и CD8+ Т-клеток (n=43 против n=82, 206 против 305,0 клеток/мкл, р<0,0081, соответственно) [99]. Это вполне объяснимо, поскольку опухолевые клетки вызывают дисфункцию иммунной системы, которая характеризуется нарушением опосредованной Т-клетками цитотоксичности и торможением пролиферации Т-клеток. Снижение количества лейкоцитов может быть фактором риска повышенной восприимчивости к инфицированию SARS-CoV-2 у онкологических больных.

Исследование, проведенное Diao и соавт., показало, что у пациентов с COVID-19 количество Т-клеток было значительно снижено, а их функциональный резерв — истощен [100]. Количество CD8+ и CD4+ Т-клеток отрицательно коррелировало с выживаемостью пациентов с COVID-19. Кроме того, у более высокой доли CD8+ и CD4+ Т-клеток наблюдалась повышенная экспрессия белка 1 программируемой клеточной гибели (PD-1) и молекулы 3, содержащей домен Т клеточного иммуноглобулина и муцина (Tim-3). Некоторые опухолевые клетки содержат большое количество PD-L1, трансмембранного белка, который действует как лиганд для PD-1. Связывание PD-L1 с PD-1 активирует передачу сигнала от рецептора PD-1 в Т-клетках, что ингибирует их пролиферацию и цитотоксическую активность [101]. Следовательно, высокая экспрессия PD-L1 у онкологических больных может сделать их более восприимчивыми к патогенам, таким как SARS-CоV-2.

Кроме того, у онкологических больных по сравнению с другими пациентами при развитии инфекции, вызванной SARS-CoV-2, с большей вероятностью развивается полиорганное поражение [99]. У пациентов с онкопатологией наблюдались значительно более высокие уровни аланинаминотрансферазы, лактатдегидрогеназы и альбумин-глобулинового соотношения [99]. Для пациентов с гемобластозами повышенный уровень С-реактивного белка и гипоксия были предикторами неблагоприятных исходов при COVID-19, тогда как концентрация гемоглобина, уровень тромбоцитов и соотношение нейтрофилы/лимфоциты не имели значимой связи с тяжестью заболевания [60]. Анализ уровня тревоги, связанной с COVID-19, у больных раком молочной железы показал, что новая коронавирусная инфекция может влиять на процесс принятия решений пациентками [102]. Vanni и соавт. проанализировали процесс принятия решений у пациенток с неметастатическим раком молочной железы, делающих выбор в отношении медикаментозного лечения и операции [102]. Ученые разделили пациенток с подозрением на опухолевое поражение молочной железы (n=82) или рак молочной железы (n=78) на две группы: одна из них обратилась за медицинской помощью в период до начала пандемии COVID-19 (n=43 и n=41 для подозрения на поражение молочной железы и рак молочной железы, соответственно), а другая — после начала пандемии COVID-19 (n=39 и n=37 для подозрения на поражение молочной железы и рак молочной железы, соответственно). Частота отказов от лекарственного и хирургического лечения среди онкологических больных после начала пандемии была значительно выше, чем до этого. Данный факт позволяет предположить, что страх и тревога из-за возможности инфицирования SARS-CoV-2 могут влиять на решения онкологических больных в пользу отказа от лечения [102].

Не существует специфического противовирусного лечения COVID-19, и большинство пациентов с данным заболеванием выздоравливает в домашних условиях. Методы лечения или медикаментозной терапии, которые назначаются или исследуются, включают неинвазивную или инвазивную механическую вентиляцию легких для предотвращения нарушения дыхания [103], препараты, такие как кортикостероиды (например, дексаметазон) [104], противомалярийные (например, гидроксихлорохин [ГХХ]) [105] и противовирусные (например, ремдесивир, фавипиравир, лопинавир или ритонавир) [14, 106], терапию реконвалесцентной плазмой [107] и противовоспалительные антитела (например, антитела к рецептору интерлейкина-6 — тоцилизумаб) [108]. Стратегии лечения, применяемые у онкологических больных, при развитии COVID-19, приведены в таблице 2.

Рассмотренные выше данные показывают, что пациенты, находящиеся на противоопухолевом лечении, подвергаются более высокому риску развития осложнений COVID-19, которые могут привести к смерти. Онкологическим больным часто требуется посещение клиники для наблюдения за их состоянием, что может увеличить риск внутрибольничных инфекций в период пандемии COVID-19 и делает этих пациентов с ослабленным иммунитетом более уязвимыми для инфекции.

Разработка лекарств и вакцин — это медленный, сложный и дорогостоящий процесс [156]. Альтернативный подход заключается в выявлении существующих препаратов, которые можно использовать для новых терапевтических целей, например для лечения COVID-19. Это называется перепрофилированием или репозиционированием препаратов, и около 30% одобренных для применения в 2017 году препаратов являются перепрофилированными [157, 158]. Если этот подход будет успешным, то он будет очень полезен, тем более с учетом существующей срочной необходимости в препаратах для лечения COVID-19. В настоящее время проводится ряд клинических исследований применения перепрофилированных препаратов для лечения COVID-19 [159, 160, 161, 162]. Между симптомами онкологических заболеваний и COVID-19 есть некоторое сходство, поэтому использование противоопухолевых препаратов для лечения COVID-19 может помочь пациентам. Например, некоторые случаи тяжелого течения COVID-19 ассоциированы с развитием состояния, аналогичного острому респираторному дистресс-синдрому [163]. Оно возникает вследствие чрезмерного высвобождения провоспалительных цитокинов, выделяемых иммунными клетками, из-за повреждения легких, вызванного SARS-CoV-2 [164]. Этот цитокиновый шторм является одной из самых распространенных причин смерти, ассоциированных с COVID-19 [165]. Он вызывает обширное повреждение тканей и затем, в процессе их восстановления, развитие фиброза, который может привести к стойкой дисфункции органов. Некоторые противоопухолевые препараты, одобренные для применения в клинической практике, подавляют воспаление и, следовательно, могут помочь пациентам с тяжелым течением COVID-19. Одним из примеров таких препаратов является ингибитор Янус-киназы руксолитиниб, используемый для лечения миелофиброза, опухолевого поражения костного мозга, при котором нарушается нормальная продукция клеток крови [166]. Руксолитиниб подавляет активацию широкого спектра провоспалительных цитокинов и факторов роста, включая ФНО α, ИФН γ, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, TGFβ, VEGF, FGF, PDGF, GM-CSF и G-CSF [167]. Руксолитиниб назначали пациентам с тяжелым течением COVID-19 (n=14), имевшим высокий риск чрезмерной воспалительной реакции, состояние которых ухудшалось на фоне стандартного лечения. Медиана продолжительности лечения составила 9 дней, а медиана кумулятивной дозы — 135 мг. Пациенты, получавшие руксолитиниб, хорошо ответили на лечение, у них значительно уменьшилась выраженность воспаления и снизился уровень ассоциированных с ним лабораторных показателей, включая С-реактивный белок (СРБ), ИЛ-6 и ферритин; кроме того, уменьшилась выраженность лимфопении. Из 14 пациентов 10 выздоровели; 4 пациента, у которых не наблюдалось хорошего ответа на лечение, имели серьезные сопутствующие заболевания [168].

Другой противоопухолевый препарат, акалабрутиниб, который ингибирует передачу сигналов Брутон-тирозинкиназы (БТК), также оказался эффективным в лечении пациентов с тяжелым течением COVID-19 [169]. Акалабрутиниб используется для лечения неходжкинской лимфомы, известной как лимфома из клеток мантии [170]. В ответ на определенные вирусные патогены, такие как SARS-CoV-2, Toll-подобные рецепторы, присутствующие на поверхности макрофагов, активируют БТК, обеспечивая врожденный иммунный ответ [169, 171]. БТК активирует сигнальный путь NF-κB (ядерного фактора kB), который запускает продукцию множества провоспалительных цитокинов и хемокинов [172]. Ингибиторы БТК демонстрируют способность уменьшать выраженность чрезмерного воспаления и, следовательно, могут рассматриваться как одна из стратегий лечения пациентов с тяжелым течением COVID-19. Лечение акалабрутинибом пациентов с тяжелым течением COVID-19 (n=19), получавших кислородную поддержку (n=11) или механическую вентиляцию легких (n=8), значимо повысило оксигенацию и снизило количество интубаций. Перед лечением 18 из 19 (95%) пациентов имели значительно повышенный уровень СРБ (n=15: СРБ>10 мг/дл, n=4: СРБ=3-10 мг/дл), ферритина сыворотки крови (n=16, ферритин>500 нг/мл, n=3: ферритин <500 нг/мл), фибриногена (>400 мг/дл, n=10), D-димера (>0,5г/мл: n=15), ИЛ-6 (>15 пг/мл) и низкое абсолютное количество лимфоцитов (n=15: <1000 клеток/л и n=3: >1000 клеток/л). Акалабрутиниб вводили по 100 мг перорально через зонд для энтерального питания 2 раза в день в течение 10 дней пациентам, получавшим кислородную поддержку, и 14 дней пациентам на ИВЛ. В когорте пациентов, получавших кислородную поддержку (n=11), 8 пациентов (75%) перестали нуждаться в дополнительном кислороде и были выписаны, а у остальных 3 пациентов потребность в кислороде снизилась. В когорте пациентов, получавших ИВЛ, 4 пациента (50%) были успешно экстубированы, и 2 из них были выписаны. Три пациента оставались интубированными с колебаниями потребности в кислороде, и один умер после отмены поддержки. В обеих группах у тех, кто хорошо отвечал на терапию, уровни СРБ и ИЛ-6 либо снижались, либо возвращались к нормальным значениям, а показатели абсолютного количества лимфоцитов значительно повышались или приходили к норме. Ex vivo анализ образцов цельной крови этих пациентов (n=3) показал увеличение фосфорилирования БТК (Y223) в CD14+ моноцитах по сравнению со здоровыми людьми (n=5). Кроме того, у пациентов с тяжелым течением COVID-19 (n=4) по сравнению со здоровыми людьми (n=5) увеличивался процент ИЛ-6+ CD14+ моноцитов, что свидетельствует об активации передачи сигналов БТК в моноцитах пациентов при развитии инфекции, вызванной SARS-CoV-2 [169].

Интерферон-альфа-2b, антипролиферативное средство, обладающее также противовирусными свойствами, является еще одним препаратом, который способен оказывать положительное влияние на выздоровление пациентов с COVID-19 [173]. Интерферон-альфа-2b используется для лечения ассоциированной со СПИДом саркомы Капоши, волосатоклеточного лейкоза и меланомы [174]. Интерферон-альфа-2b связывается с рецепторами интерферона 1-го типа, включая IFNAR1 и IFNAR2c, и вызывает их димеризацию. Димеризованные рецепторы активируют два тирозиновых рецептора Янус-киназы (JAK), Jak1 и Tyk2, которые трансфосфорилируют себя и рецепторы. Фосфорилированные рецепторы связывают и активируют трансдукторы сигналов и активаторы транскрипции (STAT) 1 и 2. Активированные факторы STAT димеризируют и активируют множество белков с иммуномодулирующей и противовирусной активностью [175]. Терапия интерфероном-альфа-2b снижает вирусную нагрузку и уровень ИЛ-6 и СРБ у пациентов с COVID-19. Лечение пациентов (n=77) только интерфероном-альфа-2b или интерфероном-альфа-2b в комбинации с противовирусным препаратом широкого спектра действия арбидолом приводило к элиминации вируса в среднем через 20,3 и 21,1 дня, соответственно, по сравнению со средним значением 27,9 дня в группе, получавшей только арбидол. Уровни циркулирующих ИЛ-6 и СРБ в группе лечения арбидолом были выше, чем у пациентов, получавших только интерферон или интерферон в комбинации с арбидолом. Это говорит о том, что интерферон-альфа-2b может оказывать положительные эффекты при COVID-19, снижая вирусную нагрузку и уменьшая выраженность клинических проявлений. Следует отметить, что у пациентов в данном исследовании не было респираторного дистресс-синдрома, который требовал бы длительной кислородной поддержки или интубации, что свидетельствует о средней степени тяжести COVID-19 [175]. Кроме того, показано, что интерферон-альфа-2b в сочетании с арбидолом ускоряет разрешение пневмонии и значительно улучшает картину легких при компьютерной томографии у пациентов с легким течением COVID-19 [176]. Проводятся клинические исследования применения интерферона-альфа-2b в сочетании с ринтатолимодом для лечения COVID-19 легкой или средней степени тяжести у онкологических больных (NCT04379518).

Другой противовирусный препарат ремдесивир, пролекарство, превращающееся в аналог нуклеотидов, который ингибирует вирусные РНК-полимеразы, показал многообещающие результаты использования при COVID-19 в большом количестве исследований [177, 178, 179, 180, 181]. Ремдесивир не является противоопухолевым препаратом и также не был одобрен FDA для лечения или профилактики каких-либо заболеваний до пандемии COVID-19. Тем не менее, важно упомянуть ремдесивир в данном обзоре, поскольку FDA выдало разрешение на экстренное использование ремдесивира для лечения всех госпитализированных пациентов с COVID-19 [182]. Применение ремдесивира у пациентов с COVID-19 значительно улучшает клинический исход [177]. Из 53 пациентов, получавших ремдесивир, у 68% потребность в кислороде снизилась в течение периода наблюдения, медиана которого составила 18 дней. У всех пациентов (n=12), получавших низкопоточный дополнительный кислород или неинвазивную кислородную поддержку, наблюдалось улучшение состояния. Более того, на момент завершения исследования, 47% пациентов были выписаны (24% пациентов получали инвазивную ИВЛ, а 89% — неинвазивную кислородную поддержку). После завершения лечения 13% пациентов умерли, летальность была высокой у пожилых пациентов (> 70 лет) и у тех, кто находился на инвазивной ИВЛ [177]. Beigel и соавт. сообщили об аналогичных результатах в своем клиническом исследовании внутривенного применения ремдесивира у взрослых пациентов (n=538), госпитализированных с COVID-19 [181]. Лечение ремдесивиром значительно сократило время выздоровления у пациентов с COVID-19 по сравнению с контрольной группой, получавшей плацебо. Среднее время выздоровления пациентов, получавших ремдесивир, составило 11 дней, а летальность — 7% к 14 дням после включения в исследование [181]. Кроме того, клиническое исследование, проведенное Gilead Sciences, показало, что у пациентов с COVID-19, получавших ремдесивир, клиническое выздоровление наступало быстрее, а риск смерти снизился на 62% по сравнению с больными, получавшими стандартное лечение [178]. В настоящее время проводятся многочисленные клинические исследования, посвященные изучению эффектов ремдесивира при лечении COVID-19 [183, 184].

В заключение следует отметить, что применяемые на момент написания данной публикации в клинической практике подходы к лечению включают профилактику инфекции и обеспечение поддерживающей терапии, такой как кислородная поддержка и искусственная вентиляция легких, а также некоторые экспериментальные препараты. Противоопухолевые препараты могут быть использованы для лечения воспаления, дисфункции иммунной системы и подавления размножения вирусов; они являются безопасными и эффективными. Поэтому перепрофилирование лекарств, применяющихся при онкопатологии, может быть разумным выбором при лечении COVID-19 — заболевания, которое быстро распространяется и создает хаос во всем мире. В таблице 3 приведены противоопухолевые препараты, которые используются при COVID-19 в качестве экспериментального лечения.

Пандемия COVID-19 представляет собой угрозу для здоровья людей во всем мире. Как уже было отмечено выше, не существует общепризнанных утвержденных методов лечения COVID-19. Поэтому широкомасштабные исследования могли бы помочь найти молекулы препаратов, которые позволят эффективно бороться с развитием пандемии. До сих пор остается неизвестным, почему определенные пациенты по-разному реагируют на инфекцию, вызванную SARS-CoV-2. По сравнению со здоровыми людьми в общей популяции пациенты с сопутствующей патологией, такой как онкологические заболевания, более подвержены тяжелому течению COVID-19. Поэтому онкологические больные должны быть особенно осторожны, а медицинские учреждения должны совершенствовать планы мероприятий, направленных на смягчение неблагоприятных последствий пандемии COVID-19 для уязвимых групп населения, к которым относятся пациенты со злокачественными новообразованиями. Следует рассматривать возможность рекомендовать отсрочку химиотерапии или хирургического вмешательства, интенсивное лечение, усиление мер личной защиты, использование средств телекоммуникации и особые стратегии лечения онкологических пациентов с COVID-19. Несмотря на все успехи современной медицины, пандемия новой коронавирусной инфекции распространилась по всему миру, и в будущем может появиться много других межвидовых инфекций. Следовательно, также важно наблюдать за другими вирусами, чтобы повысить нашу готовность к возможным новым эпидемиям.

Благодарности: Авторы хотели бы поблагодарить Джеффри Паттерсона из Медицинского центра Университета Небраски, Омаха, Небраска, за помощь в редактировании.

Финансирование: Лаборатория доктора Чаллагундла полностью или частично поддерживается грантом NIH/NCI 1K22CA197074; грантами Buffet Pilot & Pediatric Cancer Research в UNMC, LB506 (NE state DHHS); Фондом исследований лейкозов, LB506 (NE state DHHS) и стартап-грантами Кафедры биохимии и молекулярной биологии. С.Н.Б. заявил о получении финансирования в рамках 5P30-CA036727-33.